Month: <span>February 2017</span>

Sclerosi multipla, cladribina riduce atrofia cerebrale. Dati dello studio di fase III CLARITY

Pubblicata sul Multiple Sclerosis Journal un’analisi post-hoc dello studio di fase III CLARITY nella quale si evidenzia come cladribina compresse abbia ridotto il tasso annualizzato di perdita di volume cerebrale – conosciuta anche come atrofia cerebrale – rispetto al placebo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR).

Inoltre, l’analisi ha dimostrato che i pazienti con una percentuale più bassa di atrofia cerebrale hanno mostrato una probabilità più alta di rimanere liberi dalla progressione della disabilità a due anni. Ciò supporta dati già esistenti sul fatto che un aumento nella perdita di volume cerebrale nel corso del tempo è associato ad un peggioramento dei risultati clinici, così come ad una aumentata progressione della disabilità e cambiamenti cognitivi, in pazienti con sclerosi multipla.

Sviluppato dalla tedesca Merck il farmaco è in attesa dell’approvazione dell’Ema ed è disponibile in una formulazione orale (compresse).

“I dati mostrano che l’atrofia cerebrale in generale si accumula durante il decorso della sclerosi multipla ed è collegata alla progressione della disabilità. Questa analisi, emersa come risultato dello studio CLARITY, è importante perché conferma il legame tra ridotta atrofia cerebrale e ridotta progressione della disabilità – ha dichiarato Nicola De Stefano, autore principale della pubblicazione e Professore Associato di Neurologia, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Neuroscienze dell’Università di Siena.

Lo studio CLARITY è un trial di fase III a due anni (96 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo realizzato su 1.326 pazienti con SMRR. Nello studio sono stati raggiunti sia l’endpoint primario (percentuale di ricaduta a 96 settimane) sia quelli secondari (proporzione di pazienti liberi da ricadute e tempo di progressione di disabilità sostenuta). Questi risultati e quelli relativi alla sicurezza sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

L’analisi dell’atrofia cerebrale ha valutato l’effetto di cladribina sulla perdita di volume cerebrale nel corso di due anni in pazienti con Sclerosi Multipla recidivante e l’associazione tra la perdita di volume cerebrale con la progressione di disabilità confermata in 1.025 pazienti (77,3%) dello studio CLARITY. La percentuale media di perdita di volume cerebrale per anno è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con cladribina 3,5 mg/kg (–0,56%±0,68, p=0,010, n=336) e 5,25 mg/kg (–0,57%±0,72, p=0,019, n=351) rispetto ai pazienti trattati con placebo (–0,70%±0,79, n=338).

Anche il rischio di progressione della disabilità è stato significativamente più basso nei pazienti trattati con cladribina 3,5 mg/kg (HR 0,63, 95% CI 0,438, 0,894; p=0,010) e 5,25 mg/kg (HR 0,58, 95% CI 0,406, 0,833; p=0,003) rispetto a quelli trattati con placebo.

Dopo un aggiustamento per gruppo di trattamento, la percentuale di perdita di volume cerebrale per anno ha mostrato una significativa correlazione con la probabilità cumulativa di progressione della disabilità in tutti i pazienti coinvolti nello studio (HR 0,67, 95% CI 0,571, 0,787; p<0,0001). Lo studio CLARITY CLARITY è uno studio internazionale della durata di due anni (96 settimane), randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Lo studio, randomizzato, ha arruolato 1.326 pazienti con SM recidivante remittente in base ai criteri McDonald aggiornati. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in uno dei 3 diversi gruppi di trattamento, ricevendo uno dei due differenti dosaggi di cladribina compresse o placebo (rapporto 1:1:1). L’endpoint primario dello studio CLARITY era la percentuale di ricadute a 96 settimane. Gli endpoints secondari hanno incluso parametri di risonanza magnetica, la proporzione di soggetti liberi da ricadute e la progressione della disabilità a 96 settimane. La linfopenia è stato l’effetto collaterale più spesso riportato nei pazienti trattati con cladribina. L’incidenza delle infezioni è stata di 48,3% con cladribina e di 42,5% con placebo, con il 99,1% e il 99,0% definite dagli Sperimentatori da lievi a moderate. Qualche informazione su cladribina compresse Cladribina compresse è una terapia orale sperimentale con breve ciclo di trattamento che agisce in modo selettivo sui linfociti, ritenuti parte integrante del processo patologico della sclerosi multipla. Cladribina compresse è attualmente in fase di valutazione del dossier registrativo e non è ancora autorizzata in nessuna indicazionenegli Stati Uniti, in Canada ed in Europa. Nel luglio 2016, l’EMA (European Medicines Agency) ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (Marketing Authorization Application - MAA) per Cladribina compresse per il trattamento della Sclerosi Multipla recidivante-remittente. Il programma di sviluppo clinico per Cladribina compresse include: Studio CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY) e la sua estensione: studio di fase III a due anni messo a punto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Cladribina compresse in monoterapia in pazienti con SMRR e la sua estensione a due anni messa a punto per fornire dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia della somministrazione prolungata di Cladribina compresse per un periodo massimo di 4 anni. Studio ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): uno studio a due anni di Fase III, controllato con placebo, disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di Cladribina compresse in monoterapia nei pazienti a rischio di sviluppare sclerosi multipla (pazienti che hanno manifestato un primo evento clinico indicativo di SM). Studio ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disease): studio di Fase II controllato con placebo, disegnato principalmente per valutare la sicurezza e tollerabilità dell'impiego aggiuntivo del trattamento con Cladribina compresse nei pazienti con forme recidivanti di SM, nei quali si è verificata una progressione della malattia nel corso di una terapia consolidata con interferone beta. Studio PREMIERE (PRospective observational long-term safEty registry of Multiple sclerosis patIEnts who have participated in CladRibinE clinical trials): registro osservazionale messo a punto per valutare la sicurezza a lungo termine di Cladribina compresse. Il follow-up comprenderà più di 10.000 pazienti-anno, con un periodo di osservazione in alcuni pazienti di oltre 8 anni dalla terapia. De Stefano N et al. Reduced brain atrophy rates are associated with lower risk of disability progression in patients with relapsing multiple sclerosis treated with Cladribine Tablets. Multiple Sclerosis Journal. 2017; 10.1177/1352458517690269

Lennox-Gastaut, per rufinamide risulta ottimale una dose più bassa e una titolazione più lenta

In pazienti affetti da sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) trattati con rufinamide, una dose più bassa e uno schema di titolazione più lento (“low and slow”) possono ridurre l’incidenza di eventi avversi (AE) senza compromettere l’efficacia del farmaco. Lo dimostra un’analisi – pubblicata on-line su “Seizure” – di dati provenienti da studi di fase III e dall’esperienza del mondo reale.

«La LGS è una delle forme più gravi di epilessia a esordio infantile, che rappresenta circa dall’1 al 4% di tutti i casi di epilessia dell’infanzia, con un picco di insorgenza che si verifica tra i 3 e i 5 anni di età» ricordano gli autori, guidati da Sanjeev Kothare, del Comprehensive Epilepsy Center, Dipartimento di Neurologia del New York University Langone Medical Center.

«La condizione è caratterizzata da una triade di sintomi, tra cui una compromissione delle funzioni cognitive, complessi punta-onda lente all’elettroencefalografia (EEG) e molteplici tipi di crisi che ne rende particolarmente difficile il controllo» aggiungono. «In questi pazienti, nel tentativo di raggiungere il controllo delle crisi, sono stati comunemente usati combinazioni di farmaci antiepilettici (AED)».

Più efficacia ma più effetti collaterali con alte concentrazioni del farmaco
La rufinamide, un derivato triazolico strutturalmente dissimile da altri AED, è indicata per il trattamento in add-on delle crisi epilettiche associate alla LGS in pazienti pediatrici di almeno un anno di età e negli adulti.

«Le analisi disponibili di farmacocinetica e farmacodinamica hanno dimostrato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di rufinamide e un migliore controllo delle crisi, anche se gli AE sono più probabili nei soggetti con concentrazioni plasmatiche di rufinamide più elevate» specificano gli autori.

L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) raccomanda una dose iniziale di 200 mg al giorno nei bambini di età pari o superiore a 4 anni e di peso inferiore a 30 kg che non assumono valproato (farmaco che interagisce con rufinamide determinandone una consistente riduzione della clearance); la dose può essere aumentata a 200 mg/die ogni 2 giorni, fino a una dose massima di 1.000 mg/die.

Il confronto fra trial clinici randomizzati controllati e il mondo reale
«L’efficacia di rufinamide nella LGS è stata dimostrata in un trial di Fase III in doppio cieco, controllato con placebo e nella sua estensione in aperto (OLE). È stato anche descritto l’uso di rufinamide per il trattamento di pazienti affetti da LGS nella pratica clinica, fornendo dati aggiuntivi su schemi posologici più flessibili e sugli outcomes» scrivono Kothare e colleghi.

«Nella pratica clinica il dosaggio e la titolazione di rufinamide possono differire dall’impostazione dei trial» sottolineano. Per questo motivo «in questa analisi i dati degli studi clinici di rufinamide sono stati confrontati con l’esperienza del mondo reale allo scopo di fornire un approfondimento circa le strategie ottimali di dosaggio e titolazione».

In particolare «sono stati esaminati lo studio di fase III con rufinamide e la sua estensione in aperto (OLE) e si è analizzato l’effetto della titolazione e della dose sugli AE e sull’uso di AED concomitanti» spiegano gli autori. «Tramite ricerca su PubMed sono stati poi identificati studi ‘real life’ con rufinamide nella LGS. Da queste fonti sono stati quindi estratti i dati clinici, messi a confronto tra loro».

I risultati hanno dimostrato che un programma di titolazione rapida (7 o 14 giorni) della rufinamide era tollerabile per la maggior parte dei pazienti, portando a una riduzione altamente significativa di convulsioni totali e tonico-atoniche, con efficacia e tollerabilità sostenute su un periodo di tre anni.

Gli AE più comuni durante la studio di fase III – sonnolenza, vomito, piressia – si sono manifestati durante le prime tre settimane di trattamento e un piccolo sottogruppo di pazienti è stato in grado di raggiungere la dose target in quel lasso di tempo. «L’uso di AED concomitanti» rilevano peraltro i ricercatori «ha avuto un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di rufinamide».

«I dati provenienti da studi clinici reali sono in linea con i risultati dello studio di fase III e OLE» osservano. «Tuttavia, rispetto a quelli utilizzati negli studi clinici, nel setting del mondo reale erano comunemente impiegati dosi più basse e programmi di titolazione più lenti».

Indicazioni pratiche: strategia “low and slow”
«Poiché la maggior parte dei nuovi farmaci vengono dosati a livelli più alti con una titolazione più veloce durante lo sviluppo clinico rispetto a ciò che viene effettato nel mondo reale, “iniziare basso e andare piano” è diventato un normale adattamento della clinica» afferma il team di Kothare che, sulla base di quanto emerso dall’analisi, offre le seguenti indicazioni.

Si consiglia di cominciare con una dose di rufinamide di 5-10 mg/kg/die. Dopo 1-3 giorni di trattamento la dose può essere aumentata a 15-20 mg/kg/giorno. A quel punto i clinici devono valutare la risposta del paziente al trattamento, e se non si osserva alcuna risposta clinica la dose di rufinamide non deve essere ulteriormente intensificata.

La dose massima che deve essere somministrata è di 40-50 mg/kg/giorno, e questa non deve essere superata in assenza di una risposta adeguata. L’aggiustamento della dose nei bambini piccoli che sono contemporaneamente in trattamento con rufinamide e valproato deve essere calibrata in base al fenomeno di interazione farmacologica sopra descritto.

«Sulla base dei dati di outcomes degli studi clinici, oltre ai dati del mondo reale, il trattamento con rufinamide è efficace, mostrando una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi, e sicuro» ribadiscono gli autori.

«Gli AE più comuni in genere si verificano entro le prime settimane dall’inizio del trattamento ma una titolazione più lenta, come dimostrato in numerosi studi retrospettivi e prospettici, dovrebbe tradursi in una minore incidenza degli AE stessi» affermano.

«Considerando questo profilo di sicurezza favorevole» concludono «può essere preferibile prendere in considerazione il trattamento con rufinamide prima di iniziare quello con AED come felbamato [efficace ma con AE potenzialmente pericolosi] in pazienti con crisi epilettiche refrattarie associate a LGS».

Kothare S, Kluger G, Sachdeo R, et al. Dosing Considerations for Rufinamide in Patients With Lennox-Gastaut Syndrome: Phase III Trial Results and Real-World Clinical Data. Seizure, 2017 Feb 16. [Epub ahead of print]

PET con florbetapir F-18 non sempre affidabile nella diagnosi di deterioramento cognitivo

La PET con florbetapir F-18 potrebbe influenzare la diagnosi e il trattamento farmacologico dei pazienti con deterioramento cognitivo. È quanto emerge da uno studio svizzero pubblicato da Jama Neurology.

Secondo i ricercatori, questo tipo di PET si è dimostrata un promettente marker patofisiologico per la diagnosi di malattia di Alzheimer, ma la sua utilità clinica rimane incerta. “Sebbene su otto pazienti affetti dalla patologia, sette risultino positivi alle scansioni, lo stesso fenomeno si osserva in circa un quarto degli anziani sani sottoposti a questo tipo di PET”, spiega Marina Boccardi dell’Università di Ginevra, autrice principale dello studio.

Lo studio

Il team svizzero ha quantificato l’effetto della PET con florbetapir F-18 sulla valutazione diagnostico-clinica routinaria in 228 individui tra i 58 e gli 85 anni, con anomalie cognitive. Risultati positivi all’esame erano più comuni tra le persone a cui era stato già diagnosticato l’Alzheimer, rispetto a quelle che avevano ricevuto diagnosi diverse. All’interno del campione, i ricercatori hanno osservato cambiamenti diagnostici nel 79% dei pazienti con una precedente diagnosi di Alzheimer e scansione negativa alla PET con florbetapir F-18 e nel 53% di quelli con altre diagnosi ma con una scansione positiva.

Risultati positivi a una PET con florbetapir F-18, hanno indotto il team a introdurre farmaci specifici per la cognizione nel 65,6% dei pazienti precedentemente non trattati, mentre risultati negativi lo hanno spinto a interrompere i farmaci nel 33,3% dei soggetti precedentemente trattati.

Le prospettive dello studio

“Gli studi in corso negli Stati Uniti e in Europa (Imaging Dementia-Evidence for Amyloid Scanning and Amyloid Imaging to Prevent Alzheimer’s Disease) stanno estendendo queste osservazioni su una scala più ampia e lanciando valutazioni tecnologiche della salute che quantificheranno l’efficienza in termini di costi della PET con florbetapir F-18 nella routine clinica”, osservano i ricercatori nell’editoriale che ha accompagnato la pubblicazione dello studio. “Gli sforzi futuri dovranno concentrarsi sul confronto diretto tra la PET con florbetapir F-18 e altri biomarcatori (soprattutto il fluido cerebrospinale) per definire algoritmi diagnostici e linee guida”.

Richard J. Caselli, della Mayo Clinic Arizona di Scottsdale, coautore dell’editoriale, ha osservato come “i medici dovrebbero valutare biomarcatori specifici per patologia. Ciò che conta è diagnosticare innanzitutto se la sindrome da demenza di un paziente è il segno di una malattia reversibile, come per esempio un’encefalopatia autoimmune cronica, o irreversibile. La gestione dei sintomi per garantire la migliore qualità della vita possibile è l’obiettivo del trattamento. Una persona potrebbe avere una PET con florbetapir F-18 positiva e presentare, allo stesso tempo, un ictus, un tumore al cervello o un’infezione del sistema nervoso centrale. Questa sono gli aspetti clinici più importanti da accertare. La gestione dei sintomi è il miglior compromesso che possiamo fare solo quando non possiamo risolvere la causa di fondo”.

Per Benjamin M. Kandel della University of Pennsylvania di Philadelphia, studioso dei biomarcatori della Malattia di Alzheimer, è necessario valutare queste evidenze all’interno di un follow up longitudinale. “Senza un ulteriore follow-up longitudinale”, ha dichiarato Kandel, “è difficile affermare se sia opportuno o meno inserire le scansioni per beta-amiloide nella pratica clinica standard”.

Bibliografia

Assessment of the Incremental Diagnostic Value of Florbetapir F 18 Imaging in Patients With Cognitive Impairment – The Incremental Diagnostic Value of Amyloid PET With [18F]-Florbetapir (INDIA-FBP) Study, Jama Neurology, 31 ottobre 2016

Grandi speranze per un vaccino anti-Alzheimer in fase 1 mirato alle proteine tau patologiche

AADvac1, un nuovo vaccino attivo contro le proteine tau patologiche – principale correlato del decadimento cognitivo nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) – ha mostrato un favorevole profilo di sicurezza e un’ottima immunogenicità nel primo studio condotto sull’uomo. I risultati sono stati pubblicati su “Lancet Neurology”.

Naturalmente, precisano gli autori, guidati da Petr Novak, della AXON Neuroscience SE di Bratislava (Slovacchia), «sono necessari ulteriori studi per corroborare la valutazione della sicurezza e stabilire la prova dell’efficacia clinica di AADvac1».

I farmaci approvati per il trattamento dell’AD hanno effetti sintomatici ma non fermano né rallentano la progressione della malattia. Lo sviluppo di farmaci modificanti la malattia è quindi di primaria importanza, premettono i ricercatori.

Razionale della ricerca: individuazione di un epitopo-chiave
«Nell’AD, la componente patologica neurofibrillare tau coesiste con la presenza patologica di beta-amiloide e un’estesa neuroinfiammazione» ricordano. In particolare «i risultati di diversi studi hanno dimostrato che la quantità di patologia tau nel cervello dei pazienti è fortemente correlata con la progressione dell’AD».

«Il pattern di localizzazione anatomica delle lesioni tau corrisponde ai domini della cognizione colpiti nel corso dell’AD e con la distribuzione e il grado di atrofia cerebrale» proseguono. «La patologia tau consiste in una serie di forme tau aberranti che derivano da modificazioni post-trascrizionali e formano una serie di aggregati».

Se da un lato tali modifiche danno luogo a una vasta varietà di molecole patologiche – sottolineano Novak e colleghi – dall’altro le modifiche conferiscono una nuova struttura di epitopi sulle forme aberranti tau che è distinta dalla proteina tau fisiologica: un’adatta immunoterapia tau-mirata potrebbe distinguere tale diversità di derivati patologici della proteina tau e separarla dalle molecole tau fisiologiche.

«In studi precedenti abbiamo riportato l’individuazione di un dominio strutturale sulla proteina tau patologica che lo distingue dalla sua controparte fisiologica ed che è pervasivo nella patologia neurofibrillare» scrivono gli autori. «L’epitopo si trova nella regione della proteina tau di legame ai microtubuli e tendente all’aggregazione».

Una terapia mirata a questo dominio con l’anticorpo monoclonale DC8E8 (in grado appunto di distinguere la proteina tua patologica da quella fisiologica) potrebbe contrastare l’aggregazione di tau in vitro e in vivo. «I determinanti tau identificati hanno fatto da guida per la progettazione di un immunogeno in grado di stimolare la generazione di anticorpi equivalenti a DC8E8 quando usato come vaccino attivo».

Sperimentazione “first-in-man” di sicurezza e immunogenicità
«Abbiamo sviluppato AADvac1, un vaccino peptidico attivo contro la proteina tau patologica – il primo del suo genere – per inibire la progressione della patologia neurofibrillare e rallentare o arrestare la progressione dell’AD» affermano gli autori. «In questo primo studio di fase 1 nell’uomo, ne abbiamo valutato la sicurezza e l’immunogenicità in pazienti con AD lieve-moderata».

Lo studio, della durata di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di AADvac1 con un’estensione in aperto di 12 settimane, è stato condotto su pazienti di età compresa tra 50 e 85 anni, con AD da lieve a moderata in quattro centri in Austria.

«Abbiamo randomizzato i pazienti tramite una sequenza generata dal computer in un rapporto complessivo 4:1 ratio a ricevere AADvac1 o placebo» spiegano gli autori. «I pazienti hanno ricevuto tre dosi sottocutanee di AADvac1 o placebo da kit di vaccini mascherati a intervalli mensili, e poi sono entrati nella fase in aperto, in cui tutti i pazienti sono stati assegnati al trattamento AADvac1 e hanno ricevuto altre tre dosi a intervalli mensili».

I pazienti, i fornitori di assistenza e tutti i soggetti coinvolti nel trial erano mascherati per l’assegnazione del trattamento. L’endpoint primario era costituito da eventi avversi emergenti dal trattamento per tutte le cause, con analisi separate per le reazioni al sito di iniezione e altri eventi avversi.

Sono stati inclusi nella valutazione di sicurezza tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di AADvac1. I pazienti che hanno avuto un titolo IgG positivo contro la componente peptidica tau di AADvac1 almeno una volta nel corso dello studio sono stati classificati come responder. Lo studio di follow-up è in corso.

I numeri dei principali risultati
Lo studio è stato condotto tra il giugno del 2013 e il marzo del 2015. Nella fase in doppio cieco 30 pazienti sono stati randomizzati al gruppo AADvac1 (n=24) o al gruppo placebo (n=6).

In totale, 30 pazienti hanno ricevuto AADvac1 e di questi 2 si sono ritirati a causa di seri eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni sono stati reazioni al sito di iniezione dopo la somministrazione (riportati in 16 [53%] pazienti vaccinati [92 singoli eventi]). Nessun caso di meningoencefalite o edema vasogenico si è verificato dopo la somministrazione, mentre un soggetto con microemorragie preesistenti è andato incontro a nuove microemorragie.

Dei 30 pazienti trattati con AADvac1, 29 hanno sviluppato una risposta immunitaria IgG. È stata raggiunta una media geometrica del titolo anticorpale IgG di 1: 31415. I valori basali dei linfociti CD3+ CD4+ erano correlati con i titoli anticorpali raggiunti.

Un precedente incoraggiante anche per le taupatie non-AD
«Abbiamo dimostrato che AADvac1 è in grado di indurre alti titoli anticorpali in quasi tutti i pazienti, pur mantenendo un profilo di sicurezza favorevole» osservano Novak e collaboratori. «Questi risultati forniscono un precedente incoraggiante per il settore emergente della immunoterapia tau-mirata dell’AD e delle taupatie non-AD».

Tutte le prove disponibili portano, in prospettiva, a rilevanti implicazioni, secondo gli autori. «Il vaccino AADvac1» concludono infatti «ha suscitato una risposta immunitaria sicura, potente e specifica contro determinanti strutturali presenti sulla proteina tau che sono essenziali per il suo funzionamento patologico, rendendo il vaccino un candidato promettente per un ulteriore sviluppo come immunoterapia per l’AD».

Novak P, Schmidt R, Kontsekova E, et al. Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol, 2017;16(2):123-34.

Sindrome clinica isolata, trattare precocemente con IFN beta 1-a ritarda SM. Conferme a 3 e 5 anni

Su un periodo di 5 anni, in pazienti con un primo evento demielinizzante, la somministrazione precoce di interferone (IFN) beta-1a 44 mcg per via sottocutanea tre volte alla settimana ha determinato, rispetto una somministrazione ritardata, un ritardo del tempo alla conversione a sclerosi multipla clinicamente definita (SMCD) e alla sclerosi multipla (SM) definita secondo i criteri di McDonald e ha diminuito l’attività complessiva di risonanza magnetica (RM). Sono i principali risultati dello studio multicentrico REFLEXION, pubblicati online su “Neurology, Neurosurgery and Psychiatry”.

«La manifestazione iniziale della SM è spesso un primo evento demielinizzante, noto anche come sindrome clinica isolata (CIS), che di frequente interessa il nervo ottico, il tronco encefalico o il midollo spinale» ricordano gli autori, coordinati da Giancarlo Comi, direttore del Dipartimento di Neurologia e dell’Istituto di Neurologia sperimentale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

«Trial clinici eseguiti in pazienti con CIS hanno dimostrato che una quota compresa tra il 38% e il 45% dei pazienti non trattati hanno una conversione a SMCD entro 2 anni» continuano. «Le linee guida raccomandano che i pazienti debbano essere trattati il prima possibile dopo una CIS». In effetti, pregressi studi hanno dimostrato che un trattamento precoce con IFN beta-1a mostra benefici effetti in questi pazienti nel ridurre il rischio di sviluppare una SM, affermano.

I risultati già ottenuti con lo studio REFLEX
Lo studio REFLEX (REbif FLEXible dosing in early MS), multicentrico in cieco di fase III, ha dimostrato che il trattamento precoce con IFN beta-1a 44 mcg, iniziato dopo il primo evento demielinizzante e somministrato per via sottocutanea tre volte alla settimana o una volta alla settimana per 24 mesi ritardava, rispetto al placebo, la conversione alla SMCD e alla SM secondo i criteri di McDonald.

«Un trattamento più frequente – 3 volte alla settimana – ha determinato un ritardo del tempo alla conversione in SM» sottolineano gli autori. «Il REFLEXION (REbif FLEXible dosing in early MS extensION), un’estensione prepianificata dello studio REFLEX a 5 anni, è stata progettata per valutare i benefici di un dosaggio più precoce e frequente rispetto a un trattamento ritardato sul decorso della malattia».

In particolare, il REFLEXION ha confrontato l’efficacia, in termini di conversione alla SMCD e McDonald SM, quota di pazienti rimasti liberi da recidive, progressione EDSS e outcomes RM, sicurezza e immunogenicità del trattamento precoce con IFN beta1a sottocute 44 mcg (21 o 3 volte alla settimana) rispetto al trattamento ritardato fino a 60 mesi dalla randomizzazione nel REFLEX.

Il disegno dello studio REFLEX ha previsto una randomizzazione dei pazienti in tre bracci di trattamento: IFN beta-1a 44 mcg 3 volte alla settimana, IFN beta-1a 44 mcg 1 volta alla settimana e placebo. In caso di conversione a SCMD, i pazienti di qualsiasi braccio sono passati al trattamento con IFN beta-1a 44 mcg 3 volte alla settimana.

Il disegno dell’estensione REFLEXION
I pazienti che hanno completato lo studio in doppio cieco REFLEX sono entrati nella fase di estensione fino a 60 mesi REFLEXION. «In caso di non conversione a SMCD, i pazienti in trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana e 1 volta a settimana hanno continuato il trattamento iniziale» spiegano gli autori.

«I pazienti inizialmente in placebo sono passati al trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana, equivalente a un trattamento ritardato» proseguono. «In caso di conversione a SMCD, i pazienti in trattamento con IFN beta-1a 1 volta a settimana sono passati al trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana».

Infine, «i pazienti del REFLEX che avevano continuato lo studio ma non il trattamento, nel REFLEXION hanno cominciato la terapia con IFN beta-1a 3 volte a settimana o IFN beta-1a 1 volta a settimana, in caso di non conversione a SMCD».

Dai risultati a 3 e 5 anni conferme di superiorità sul trattamento ritardato
Già a 3 anni il rischio di conversione a SMCD è apparso significativamente ridotto nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a rispetto al placebo (p inferiore o uguale a 0,006).

Inoltre, fino a 5 anni il tempo di conversione a SMCD è risultato ridotto nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a rispetto ai pazienti intrattamento tardivo e il trattamento precoce con IFN beta-1a 3 volte alla settimana ha ritardato la conversione a SM definita secondo i criteri di McDonald rispetto al trattamento tardivo (p inferiore a 0,001).

«Da sottolineare» aggiungono Comi e colleghi «che il trattamento precoce con IFN beta-1a è risultato associato a una marcata riduzione delle nuove lesioni rispetto al trattamento ritardato, dimostrato fino a 5 anni». In particolare, la variazione di volume delle nuove lesioni T2 gadolinio-captanti e di quelle T1 ipointense è risultata minore nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana rispetto ai pazienti in trattamento ritardato (p<0,001). I dati di sicurezza e immunogenicità sono risultati in linea con quelli riportati nel REFLEX e in accordo con il ben noto profilo di sicurezza di IFN beta 1-a evidenziato dai dati di follow-up raccolti in 20 anni. «I risultati del REFLEXION estendono i riscontri clinici e RM del trial REFLEX e dimostrano, su 5 anni in pazienti con primo evento demielinizzante, che l’inizio precoce di un trattamento con IFN beta-1a sc prolunga il tempo alla SMCD e alla McDonald SM e riduce l’attività RM rispetto al trattamento ritardato» commentano gli autori. «Ciò» concludono «supporta ulteriormente un inizio precoce di trattamento con IFN beta-1a sc al momento del primo evento demielinizzante, dal momento che i pazienti che ricevono un trattamento precoce beneficiano di outcomes migliori». Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Subcutaneous interferon beta-1a in the treatment of clinically isolated syndromes: 3-year and 5-year results of the phase III dosing frequency-blind multicentre REFLEXION study. Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016 Dec 30. [Epub ahead of print]

Carvacrolo a protezione dei neuroni contro lo stato epilettico, risultati iniziali promettenti

Carvacrolo – attualmente in fase di sperimentazione preclinica – è un inibitore naturale dei canali TRPM7 (recettori di potenziale cationico transitorio della sottofamiglia M7) e si configura come un nuovo e promettente trattamento per la prevenzione della recidiva precoce di stato epilettico (SE), del danno neuronale SE-correlato e di declino cognitivo. Lo dimostrano i risultati di uno studio pubblicato su “Epilepsia”.

«Carvacrolo» spiegano gli autori, guidati da Aytakin Khalil, del National Hospital for Neurology and Neurosurgery di Londra (UK) «è un fenolo monoterpenico naturale che è stato suggerito avere un’azione sui canali TRPM7, sull’acido gamma-aminobutirrico (recettori GABA-A) e sui canali del sodio, oltre ad avere dimostrato di svolgere attività antinfiammatoria».

«I TRPM7 sono canali ionici transmembrana espressi ubiquitariamente, i quali sono costitutivamente attivi e vengono soppressi da alte concentrazioni intracellulari di magnesio libero e di Mg2+ATP, agendo così come sensori di magnesio» specificano.

Attività farmacologica svolta inibendo i canali ionici TRPM7
I canali TRPM7 sono espressi nel cervello, dove è stato dimostrato che sono importanti nel mediare la morte cellulare da anossia neuronale. Più di recente è stato riportato un ruolo patologico dei canali TRPM7 nei traumi cerebrali.

«L’eccessiva attività neuronale è il segno distintivo e caratteristico delle convulsioni e dell’SE e i canali ionici sono di importanza cruciale nel generare tale attività» ricordano Khalil e colleghi. «I canali TRPM7 possono rappresentare un obiettivo importante per l’epilessia, ma – mentre la ricerca si è focalizzata sulla morte neuronale – sorprendentemente poco è noto circa il ruolo dei canali TRPM7 nell’SE, nelle convulsioni, nell’epilessia e nelle sue comorbilità».

Comunque, «questa molecola è neuroprotettiva in modelli di ischemia cerebrale in vivo e in vitro, probabilmente attraverso la sua azione sui canali TRPM7» proseguono Khalil e colleghi «Pertanto il nostro scopo è stato quello di determinare l’effetto di carvacrolo sull’SE, sull’epilessia cronica, sulla morte cellulare e sul declino cognitivo post-SE».

Ridotto il declino cognitivo dopo le convulsioni, preservata la memoria
«Abbiamo condotto un monitoraggio wireless continuo elettroencefalografico (EEG) a lungo termine in vivo su modelli animali randomizzati al trattamento con carvacrolo o soluzione salina» spiegano gli scienziati. «Abbiamo inoltre valutato l’espressione del recettore TRPM7 e quantificato la morte cellulare indotta dalla crisi. Il paradigma del labirinto a T alternante è stato utilizzato per valutare la funzione della memoria».

L’immunocolorazione ha dimostrato che i canali TRPM7 sono ampiamente espressi nei neuroni all’interno dell’ippocampo. «Abbiamo trovato che carvacrolo ha inibito SE ricorrente e precoci crisi in vivo, ma non ha avuto effetto rilevabile nell’ippocampo sull’inibizione degli impulsi abbinati o sulle scariche delle fibre, indicando che non ha agito attraverso l’inibizione del canale del sodio o i recettori del GABA» proseguono.

Un potenziale trattamento modificante la malattia
«Sebbene lo sviluppo e la gravità dell’epilessia cronica non siano stati modificati dal trattamento, il declino cognitivo è apparso significativamente migliorato nei trattati con carvacrolo» affermano Khalil e colleghi.

«Considerando il mantenimento delle funzioni di memoria, si deduce che carvacrolo ha un effetto protettivo contro la morte cellulare SE-indotta SE in CA1 e nell’ilo, le regioni ippocampali più colpite dalla perdita di cellule nel modello di epilessia PPS (paraparesi spastica ereditaria)» aggiungono.

«Questi nostri risultati indicano che la somministrazione di carvacrolo inibisce i canali TRPM7, potendo migliorare gli outcomes dopo l’SE, e candidando la molecola a potenziale trattamento modificante la malattia» concludono i ricercatori.

Khalil A, Kovac, S, Morris G, et al. Carvacrol after status epilepticus (SE) prevents recurrent SE, early seizures, cell death, and cognitive decline. Epilepsia, 2017 Jan 13. [Epub ahead of print]

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