Month: <span>March 2017</span>

Epilessia a esordio parziale refrattaria, risultati positivi in fase 2 per ganaxolone in add-on

In uno studio di fase 2, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Epilepsia”, ganaxolone alla dose di 1.500 mg/die come terapia add-on in soggetti adulti con epilessia a esordio parziale (POS) non controllata, ha ridotto la frequenza degli attacchi ed è risultato generalmente sicuro e ben tollerato. Questi dati inducono a continuare lo sviluppo di ganaxolone per i pazienti adulti con crisi parziali refrattarie.

«Ganaxolone, analogo sintetico 3-beta-metilato del neurosteroide allopregnanolone, ha un nuovo meccanismo d’azione antiepilettica e merita di essere studiato come trattamento per le crisi epilettiche» sostiene Michael R. Spering, docente di Neurologia alla Thomas Jefferson University di Philadelphia e primo autore della ricerca.

«Ganaxolone si lega ai recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA)A sia sinaptici sia extrasinaptici e agisce con maggiore potenza ed efficacia sui recettori GABA-A contenenti subunità delta, potenziando l’inibizione sia tonica sia fasica» sottolinea Spering.

In ciò si differenzia dalle benzodiazepine che si legano solo ai recettori GABA-A sinaptici e non sono sensibili alle subunità delta. Inoltre, «ganaxolone, come l’allopregnanolone, agisce sui recettori GABA-A ma non attiva i “classici” recettori nucleari del progesterone» aggiunge il neurologo.

Alla prova una nuova formulazione più biodisponibile
I primi studi clinici sia in monoterapia sia in terapia di combinazione con altri farmaci antiepilettici (AED) in adulti e bambini affetti da epilessia refrattaria al trattamento hanno dimostrato l’attività antiepilettica di ganaxolone con un profilo di tollerabilità accettabile. «Tuttavia, la formulazione precedente aveva una bassa biodisponibilità orale (ridotta fino a 15 volte) e il suo assorbimento risentiva dell’assunzione di cibo» afferma Spering.

Pertanto, spiega, «il presente studio di fase 2 ha valutato sicurezza, tollerabilità ed efficacia di ganaxolone come add-on alla terapia in adulti con POS non controllata dal regime di trattamento in corso (considerando fino a tre AED concomitanti) utilizzando una nuova formulazione di ganaxolone con migliore assorbimento e biodisponibilità dopo somministrazione orale».

Il disegno dello studio
A tale scopo sono stati arruolati in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo soggetti adulti di età compresa tra i 18 e i 69 anni, refrattari ad AED convenzionali.

Dopo un periodo basale di 8 settimane, i partecipanti sono stati randomizzati in proporzione 2: 1 a ganaxolone 1.500 mg/die o placebo per un periodo di trattamento di 10 settimane (2 settimane di titolazione obbligata e 8 settimane di mantenimento) seguito da riduzione della dose o inserimento in uno studio di estensione in aperto.

L’endpoint primario era la frequenza media di crisi settimanali. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi pari o superiore al 50% (tasso di risposta), la variazione percentuale della frequenza media delle crisi settimanali, i giorni liberi da crisi e la qualità della vita.

Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità comprendevano gli eventi avversi (EA), l’interruzione del trattamento e valutazioni cliniche di laboratorio. Le analisi di efficacia sono state eseguite sulla popolazione considerata ‘intent-to-treat’.

Convincenti gli outcomes rispetto al basale
Su un totale di 147 pazienti randomizzati (98 a ganaxolone, 49 a placebo), 131 hanno completato lo studio; il 95% dei partecipanti è stato titolato fino a 1.500 mg/die e il 78% ha mantenuto questa dose.

Rispetto al basale, la frequenza media di crisi settimanali è diminuita con ganaxolone (6,5-5,2) rispetto al placebo (9,2-10,8), con un decremento dell’11,4% rispetto al placebo (p = 0,0489 all’analisi della covarianza [ANCOVA]). La variazione percentuale media rispetto al basale si è attestata a -17,6% con ganaxolone rispetto a 2,0% con placebo (p = 0,0144 al test di Kruskal-Wallis). I tassi di risposta sono stati del 24% con ganaxolone contro il 15% con il placebo (p = 0,19).

La sospensione del trattamento a causa di EA è stata simile con ganaxolone (7,1%) e placebo (6,1%). Gli EA più comuni sono stati di intensità da lieve a moderata e hanno incluso capogiri (16,3% vs 8,2%), fatigue (16,3% vs 8,2%) e sonnolenza (13,3% vs 2,0%).

«In questa coorte con POS resistente al trattamento, la terapia con questa nuova formulazione di ganaxolone alla dose di 1500 mg/die ha determinato una significativa riduzione della frequenza media di crisi settimanali rispetto al placebo nel periodo di titolazione e mantenimento di 10 settimane» conclude Spering.

http://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-a-esordio-parziale-refrattaria-risultati-positivi-in-fase-2-per-ganaxolone-in-add-on-23669

Bibliografia:
Sperling MR, Klein P, Tsai J. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study of ganaxolone as add-on therapy in adults with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia, 2017 Feb 3. [Epub ahead of print]

Dall’intestino al cervello, nuove prove del rapporto tra microbioma intestinale e Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) è accompagnata da disbiosi del microbioma intestinale. Nuovi risultati – pubblicati online su “Movement Disorders” – si aggiungono a evidenze di studi precedenti e rivelano un’alterata abbondanza di svariati ceppi batterici, dimostrando inoltre effetti indipendenti dei farmaci per il PD sul microbioma.

«Questi risultati forniscono nuovi collegamenti e ipotesi verificabili sulla fisiopatologia e il trattamento del PD» sottolineano gli autori della ricerca, coordinati da Haydeh Payami, del Dipartimento di Neurologia dell’Università dell’Alabama a Birmingham e del Centro per la Medicina Genomica dell’HudsonAlpha Institute for Biotechnology di Huntsville (Alabama).

«In effetti» riprendono «ci sono crescenti prove di una connessione tra l’intestino e il PD. La disbiosi del microbiota intestinale potrebbe dunque spiegare molteplici caratteristiche del PD».

Prove di una correlazione precedenti al coinvolgimento dei batteri enterici
A dire il vero, proseguono gli autori «prove che collegano il PD all’intestino precedono la nostra recente presa in considerazione del microbioma. Sintomi gastrointestinali (GI), come la stipsi, spesso precedono i segni motori del PD. Inoltre, corpi di Lewy e alfa-sinucleina, che sono le caratteristiche neuropatologiche del PD, possono apparire nell’intestino prima che appaiano nel cervello. Nel PD, ancora, è stata anche documentata un’infiammazione del colon».

Queste osservazioni – spiegano gli esperti – hanno portato all’ipotesi che il PD abbia inizio nell’intestino e si diffonda poi al cervello. «L’aumentata permeabilità intestinale in combinazione con la presenza di alfa-sinucleina nell’intestino nelle fasi iniziali della malattia suggerisce che un’eccessiva membrana permeabilità intestinale possa contribuire alla diffusione della malattia».

La diminuzione dell’incidenza di PD tra gli individui che hanno subito vagotomia si aggiunge alle prove che il PD potrebbe iniziare nell’intestino e diffondere al cervello attraverso il sistema nervoso enterico.

Qui si inserisce il fattore del microbioma intestinale, composto da oltre mille specie di batteri. «Il genoma complessivo dei microrganismi enterici è 100 volte maggiore dei geni del genoma umano» ricordano gli autori. «Un microbiota intestinale ben equilibrato è critico per il mantenimento della salute generale e alterazioni della sua composizione sono stati correlati a una gamma di disturbi di tipo infiammatorio, metabolico, neurologico e oncologico».

L’obiettivo di questo studio, dunque, era quello di determinare se il PD coinvolgesse una disbiosi del microbioma intestinale, distinguere gli effetti di fattori confondenti e identificare raggruppamenti di organismi biologici (taxa) candidati e pathways funzionali per guidare la ricerca.

Studio caso-controllo con 39 variabili come potenziali fattori confondenti
Sono stati studiati in totale 197 casi di PD e 130 controlli. La composizione microbica è stata determinata mediante sequenziamento genico di rRNA 16S di DNA estratto dalle feci. I metadati sono stati raccolti su 39 potenziali fattori confondenti, tra cui farmaci, dieta, sintomi gastrointestinali e fattori demografici. Le analisi statistiche sono state condotte tenendo conto dei potenziali fattori confondenti e correggendo per test multipli. Gli autori hanno testato le differenze in termini di composizione generale microbica, abbondanza dei ceppi e pathways funzionali.

Sono state rilevate firme microbiche indipendenti per PD (P = 4E-5), regione di residenza negli Stati Uniti dei partecipanti (P = 3E-3), età (p = 0,03), genere (p = 1E-3) e alimentazione in frutta/verdura (P = 0,01). Tra i pazienti, sono stati rilevate significative differenze in base al trattamento con inibitori delle catecol-O-metiltransferasi (P = 4E-4), anticolinergici (P = 5E-3) e, borderline, carbidopa/levodopa (P = 0,05).

«Abbiamo trovato abbondanze significativamente alterate di Bifidobacteriaceae, Christensenellaceae, [Tissierellaceae], Lachnospiraceae, Lactobacillaceae, Pasteurellaceae, e Verrucomicrobiaceae» specificano Payami e collaboratori. «Predittori funzionali hanno rivelato variazioni di numerose pathways, tra cui il metabolismo dei composti di origine vegetale e la degradazione degli xenobiotici».

«Questo studio» commentano Payami e collaboratori «ha fornito nuovi punti e specifiche ipotesi che possono essere verificati in modelli sperimentali e studi sull’uomo. I modelli sperimentali sono utili per discernere cause ed effetti. Gli studi sull’uomo per verificare come il microbioma cambi da un intestino sano a un PD in fase iniziale e quando la malattia progredisce, così come i farmaci per il PD alterino il microbioma e gli effetti collaterali che possono insorgere e, al contrario, come la composizione del microbioma (per esempio gli enterotipi) influiscano sul metabolismo e quindi sull’efficacia e la tollerabilità dei differenti trattamenti».

Bibliografia:
Hill-Burns EM, Debellis JW, Morton JT, et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signature of the Gut microbioma. Mov Disord, 2017 Feb 14. [Epub ahead of print]

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