Month: <span>May 2017</span>

Dieta chetogenica, epilessia e patologie neurodegenerative

Numerosi studi hanno valutato gli effetti della dieta chetogenica sulla frequenza e sulla manifestazone di crisi epilettiche e sulla progressione di diverse patologie neurodegenerative. Le prime osservazioni, risalenti al 1920, sull’uso della dieta basata sulla restrizione calorica, prevalentemente legata al ridotto introito glucidico, e sull’uso di corpi chetonici come fonte d’energia in pazienti con epilessia farmaco-resistente, hanno dimostrato l’effettivo beneficio di questo regime alimentare nel controllo delle crisi epilettiche.

La drastica riduzione dell’apporto di zuccheri porta ad una alterazione del rapporto insulina/glucagone, favorendo la mobilizzazione dei lipidi dai depositi tissutali e la loro ossidazione. I corpi chetonici così prodotti vengono utilizzati come fonte di energia a livello del sistema nervoso centrale e vengono eliminati a livello polmonare ea livello renale sotto forma di tamponati di Na+, K+, Ca2+ e Mg2+.

Al tal fine la dieta deve essere così organizzata: glucidi 20-50 g/die, proteine 1 g/kg peso corporeo/die e lipidi 15 e 30 g/die.

Studi scientifici recenti dimostrano che la dieta è efficace in alcune forme di epilessia farmacoresistente o nel miglioramento della risposta ai farmaci stessi e porta ad un migliore controllo delle crisi epilettiche sia in termini di intensità che di durata.

Dati promettenti sono stati raccolti anche sul ruolo della chetoacidosi nella riduzione della progressione in alcune malattie neurodegenerative. In particolare, nel morbo di Parkinson, la cui patogenesi è correlata tra l’altro alla sovra-produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), una moderata chetosi può ridurre il danno cellulare aumentando la forma ossidata di coenzima Q10. Nel paziente affetto da Alzheimer, invece, dovrebbe essere possibile osservare un miglioramento delle sintesi neuronali dovuto al fatto che la via metabolica seguita dai corpi chetonici non è influenzata dal danno funzionale cellulare.

I risultati fino ad ora ottenuti sono ancora sperimentali, tuttavia risultano essere molto promettenti e studi applicativi futuri potranno chiarire meglio i vantaggi dell’uso di questa pratica dietetica in pazienti affetti da gravi patologie neurodegenerative.

Dott.ssa L. F. Ciarmiello

Specialista in Scienza dell’Alimentazione

Bibliografia

Pezzana A, Amerio ML, Fatati G, Caregaro Negrin L, Muratori F, Rovera GM, Zanardi M. La dieta chetogenica. ADI: Attualità in Dietetica e Nutrizione clinica. 2014, 2 (6): 38-43

Bercia C. Il Morbo di Parkinson: Patogenesi, Diagnosi e Clinica. Neuroscienze.net 2009, pp. 10

Wheless JW. History and origin of the ketogenic diet. In: Stafstrom CE, Rho JM, eds. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press 2004.

Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004, 70:309-19.

Apomorfina sottocute per ridurre l’off nel Parkinson. Uso consolidato in Europa, non ancora registrata negli USA

Si può ridurre il tempo “off” nella malattia di Parkinson (PD) avanzata mediante il trattamento per infusione sottocutanea (SCI) di apomorfina (dopamino-agonista in realtà già in uso da molto tempo per questa indicazione in Europa). È quanto evidenziano i risultati del trial di fase 3 TOLEDO, presentati a Boston durante il meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) e finalizzati soprattutto a una registrazione molto tardiva del farmaco da parte dell’FDA.

Questo studio, sottolineano gli autori, è il primo trial prospettico randomizzato volto a valutare l’efficacia dell’apomorfina SCI vs placebo per contrastare tale outcome in questa popolazione di pazienti. (Nella PD il tempo “off” si riferisce alla riduzione degli effetti di un farmaco con il progredire della condizione, che porta spesso a periodi di immobilità).

Un farmaco antico, utilizzato già negli anni ‘50
Il fatto curioso è che questo farmaco è tutt’altro che una novità. L’apomorfina, infatti, è stata prodotta per la prima volta nel 1865 e il suo primo utilizzo come trattamento per la PD negli Stati Uniti risale al 1950. Negli anni ’90 i medici europei hanno iniziato a utilizzare le versioni SCI del farmaco per trattare le fluttuazioni motorie non controllate dai farmaci in questi pazienti.

«Anche se le pompe ad infusione per apomorfina sono una terapia consolidata per la PD avanzata in molti Paesi, la mancanza di un trial controllato randomizzato ha ritardato l’introduzione di un trattamento altamente efficace nelle Americhe» spiega Andrew J. Lees, del National Hospital di Londra, coautore dello studio TOLEDO (1).

Le evidenze dello studio TOLEDO
Quest’ultimo ha dimostrato come i partecipanti che avevano ricevuto il trattamento attivo abbiano fatto registrare una riduzione significativamente maggiore di tempo “off” tra la baseline e la settimana 12 rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo sotto forma di infusioni di salina (endpoint primario). Queste riduzioni sono state osservate già nella prima settimana di trattamento e si sono mantenute durante l’intero periodo di 12 settimane.

Inoltre, il gruppo apomorfina SCI ha avuto più episodi ”on” senza sperimentare discinesie, evento avverso associato al trattamento. «I risultati erano attesi sulla base dell’esperienza clinica e hanno confermato che l’apomorfina è un trattamento molto efficace – comparabile alla terapia di stimolazione cerebrale profonda e alla terapia con levodopa per via enterale» afferma Lees, secondo il quale le conclusioni del trial forniscono «l’evidenza incontrovertibile dell’efficacia dell’apomorfina nei pazienti parkinsoniani con fluttuazioni motorie refrattarie».

In particolare TOLEDO ha incluso 106 pazienti (100% di etnia caucasica) con PD avanzata appartenenti a sette Paesi dell’Europa occidentale. Di questi partecipanti, 53 sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere apomorfina SCI (64% maschi; età media: 63,6 anni) e 53 sono stati assegnati al placebo (60% uomini; età media: 63 anni).

Il tasso medio di infusione oraria è stato di 4,35 +/- 1,39 mg (range: 1,8 – 7,6 mg) nel gruppo di trattamento attivo e 5,00 +/- 1,59 mg (range: 1,5 – 7,7 mg) nel gruppo placebo. Le infusioni sono state somministrate per 16 +/- 2 ore durante il periodo di veglia.

Dalla baseline a 12 settimane, il gruppo apomorfina ha avuto una riduzione del tempo “off” di 2,47 ore contro le 0,58 ore del gruppo placebo (P = 0,0025). I soggetti che hanno ricevuto l’infusione attiva hanno anche riportato punteggi più elevati al “Patient Global Impression of Change” a 12 settimane rispetto al gruppo placebo (P <0,001). Inoltre, il 71% del gruppo attivo contro il 18% del gruppo placebo ha riferito di aver sentito un miglioramento dei sintomi mentre il 19% contro il 45%, rispettivamente, ha riferito che questi erano peggiorati. Infine, il trattamento attivo «è stato generalmente ben tollerato e non sono stati osservati eventi avversi inattesi» scrivono i ricercatori. «Se una persona con PD può ridurre i tempi “off”, ciò può determinare un grande impatto sulla sua vita quotidiana» ha dichiarato il ‘principal investigator’, Regina Katzenschlager, dell'Ospedale Danubio e dell'Università Medica di Vienna. «In alcuni pazienti del trial, l'insicurezza derivante da periodi di incapacità imprevedibili è stata completamente alleviata». Nuove vie di somministrazione in sviluppo Le iniezioni di apomorfina sono attualmente disponibili negli Stati Uniti per la terapia di salvataggio. «Questo studio ha usato lo stesso farmaco ma per via sottocutanea e mentre quest’ultima versione è disponibile in Europa da diversi anni, non lo è ancora negli Stati Uniti perché non sono stati fatti buoni studi controllati per ottenere l'approvazione dalla FDA» ha osservato Rajesh Pahwa, docente di Neurologia e direttore del Centro Malattie del Movimento e PD presso il Centro Medico dell'Università del Kansas a Kansas City. Riguardo al trial TOLEDO, cui non ha preso parte, Pahwa ritiene che possa ottenere di più in termini di approvazione dalla FDA che di modificazione dell’attuale pratica clinica USA, proprio perché il farmaco non è registrato. In tal senso, aggiunge, il fatto che si tratti di uno studio controllato è positivo. Pahwa conosce bene questa tematica. Già nel 2007 infatti aveva pubblicato uno studio che esaminava il trattamento della PD con apomorfina sottocute (2). Ora sta anche lavorando alla fase in aperto di titolazione della dose di uno studio di fase 3 che valuta un film sublinguale di apomorfina per il trattamento di episodi “off” della PD, che sarà presentato alla prossima riunione AAN. L'analisi, che ha incluso 76 pazienti, ha dimostrato che l'83% ha raggiunto un pieno “on” con questa formulazione del farmaco e che vi è stato un‘insorgenza di beneficio clinico dai 5 ai 12 minuti dopo l’applicazione. Nei pazienti che hanno raggiunto lo stato "on", il 38% ha raggiunto questo risultato entro 15 minuti dal trattamento e il 78% entro 30 minuti. Inoltre, sono stati rilasciati lo scorso mese i risultati topline di uno studio pilota di fase 1 da un altro gruppo di ricercatori che ha valutato il farmaco in forma di spray sublinguale. «L'idea è che le persone non amano usare iniezioni, quindi usare uno spray o una striscia potrebbe essere un altro modo per somministrare il farmaco» ha detto Pahwa. Bibliografia: 1) American Academy of Neurology 2017 Annual Meeting (AAN). Emerging Science: abstract 9049. 2) Pahwa R, Koller WC, Trosch RM, et al. Subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease: a dose-escalation study with randomized, double-blind, placebo-controlled crossover evaluation of a single dose. J Neurol Sci, 200758(1-2):137-43. from: http://www.pharmastar.it/news/neuro/apomorfina-sottocute-per-ridurre-loff-nel-parkinson-uso-consolidato-in-europa-non-ancora-registrata-negli-usa-23895

Parkinson avanzato. Levodopa-carbidopa liquida, opzione se controindicati dispositivi invasivi

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD) in fase avanzata il trattamento LCAS (somministrazione per os di una soluzione di levodopa, carbidopa e acido ascorbico) può costituire un’opzione terapeutica senza necessità di dispositivi di erogazione nei soggetti che non possono accedere a terapie come la stimolazione cerebrale profonda (DBS) e i trattamenti infusionali. È la conclusione di uno studio sudcoreano pubblicato online sul “Journal of the Neurological Sciences”.

Con la progressione del PD, varie manifestazioni motorie e non motorie complicano la sua gestione a lungo termine, oltre a peggiorare la qualità di vita del paziente. «Negli ultimi dieci anni sono stati introdotti per il trattamento delle gravi complicanze motorie del PD tecniche come DBS, infusione continua sottocutanea di apomorfina (CSAI) e infusione duodenale di levodopa (DLI)» ricordano gli autori, guidati da Beomseok Jeon, del Dipartimento di Neurologia del Collegio Nazionale Universitario Medico di Seoul (Corea del Sud).

«In studi clinici recenti è stato riportato che tutti e tre i trattamenti ausiliari sono efficaci su alcune popolazioni di pazienti» aggiungono. «Peraltro, non tutti i pazienti con PD sono idonei o hanno accesso a tali opzioni dispositivo-assistite. Ciò può essere dovuto a una serie di motivi, comprese controindicazioni per trattamenti invasivi, comorbilità medica o lo stato cognitivo e neuropsichiatrico».

La letteratura sull’approccio LCAS
Il trattamento LCAS per le complicanze motorie non è una nuova opzione terapeutica. Sono stati condotti serie di casi clinici e studi randomizzati cross-over utilizzando questa terapia negli anni ’90. «Lavori precedenti hanno suggerito che il trattamento con LCAS possa consentire un tempo più breve per raggiungere i livelli di picco plasmatico di levodopa dopo la somministrazione della dose rispetto alla forma in compresse standard» specificano i ricercatori.

Sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che il trattamento con LCAS possa ridurre le complicanze motoria, i dati di follow-up a lungo termine sono scarsi e non sono disponibili informazioni cliniche su motivi di sospensione, eventi avversi e cambiamenti nei sintomi non motori dopo un trattamento LCAS prolungato. Per affrontare questo problema, il team coordinato da Jeon riporta i risultati a lungo termine del trattamento LCAS, con particolare riferimento alle popolazioni di pazienti con maggiori probabilità di beneficiare di questa terapia e a quello che ci si può aspettare in termini di tollerabilità ed eventi avversi durante il trattamento.

Studio retrospettivo monocentrico
«Il nostro studio – condotto presso l’Ospedale Nazionale Universitario di Seoul – ha incluso una serie di 38 pazienti con PD (14 uomini e 24 donne) che sono stati sottoposti a trattamento LCAS tra il 2011 e il 2013 per alleviare complicanze motorie che non erano controllate in modo soddisfacente mediante un trattamento ottimale convenzionale anti-parkinsoniano» spiegano gli autori.

Tutti i pazienti sono stati ricoverati perché fossero istruiti circa la terapia e allo scopo di iniziare il trattamento LCAS per 2-5 giorni; sono stati poi seguiti ambulatorialmente. La durata media del follow-up è stata di 12,8 mesi. «I motivi principali per la sospensione del trattamento con LCAS sono stati tre» riportano Jeon e colleghi «ovvero il peggioramento dei sintomi del wearing-off (8 pazienti), la discinesia persistente (4 pazienti) e la scarsa adesione ai farmaci (4 pazienti)».

Quattordici pazienti (36,8%) hanno mantenuto il trattamento LCAS dopo 12 mesi e sono stati classificati come gruppo di ritenzione al trattamento. «La percentuale media di tempo ‘on’ senza discinesia è aumentato significativamente da 33,6 +/- 17,6% a 57,0 +/- 27,7% dopo l’inizio del trattamento LCAS (p = 0,016) nel gruppo di ritenzione-trattamento. Dodici pazienti (31,6%) ancora ricevevano il trattamento LCAS dopo 30 mesi» sottolineano gli autori.

Scarsa adesione solo a lungo termine
«In questo studio retrospettivo monocentrico, il tasso di ritenzione a 30 mesi in una popolazione di pazienti con PD avanzato si è attestato al 31,6%: un risultato in linea con quelli di un precedente studio di estensione, in cui il 39% dei pazienti aveva continuato il trattamento LCAS oltre 2 anni» commentano gli studiosi.
Il ritiro dal trattamento a causa della scarsa adesione del farmaco si è verificato in media di 19,8 +/- 23,8 settimane dopo l’inizio del LCAS, fanno notare.

Al contrario, gli insuccessi di trattamento dovuti al peggioramento della sopravvivenza si sono verificati 2,2 +/- 2,5 settimane dall’inizio della LCAS e la sospensione relativa alla discinesia persistente si è verificata 4,2 +/- 6,9 settimane dopo l’inizio del trattamento.

«Queste osservazioni indicano che la risposta terapeutica inefficace di LCAS sui sintomi motori è stata largamente determinata in un breve periodo, mentre la cattiva adesione al farmaco LCAS è più importante nella gestione a lungo termine» affermano Jeon e colleghi. I “minus” del trattamento LCAS comprendono una preparazione disagevole, un dosaggio frequente e il tempo necessario per i pazienti e gli assistenti di utilizzare correttamente la terapia. «Anche se abbiamo istruito i pazienti e le loro famiglie sulla terapia, la cattiva adesione è stata una delle cause principali del fallimento del trattamento LCAS a lungo termine» ribadiscono gli autori.

Il presente studio, sottolineano i ricercatori, include la più grande dimensione di campione di pazienti che abbiano ricevuto il trattamento LCAS con relativa durata di follow-up a lungo termine e questo è l’unico studio LCAS che ha esaminato sistematicamente i cambiamenti dei sintomi non motori utilizzando scale validate ed eventi avversi.

«Esistono un numero considerevole di pazienti con PD che soffrono di complicanze motorie disabilitanti che non sono idonei o non possono accedere a DBS, DLI o CSAI. Per queste popolazioni con PD avanzato si può considerare il trattamento non invasivo LCAS come opzione di trattamento attuabile nella gestione della malattia a lungo termine» concludono gli autori.

Bibliografia:
Yang H-J, Ehm G, Kim YE, et al. Liquid levodopa-carbidopa in advanced Parkinson’s disease with motor complications. J Neurol Sci, 2017 Mar 23. [Epub ahead of print]

from: http://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-avanzato-levodopa-carbidopa-liquida-opzione-se-controindicati-dispositivi-invasivi–23842

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