Month: <span>October 2017</span>

SM: virus di Epstein-Barr fattore di rischio, citomegalovirus protettivo

L’esposizione al virus di Epstein-Barr (EBV) sembra essere un passo necessario permissivo nello sviluppo della sclerosi multipla (SM). È quanto risulta dai risultati di una ricerca pubblicata su “Neurology” nella quale è stata studiata l’associazione tra EBV e SM tra diverse razze/etnie in pazienti iscritti al database ‘Kaiser Permanente Southern California’ (KPSC).

«Ogni caso è stato abbinato ad almeno un controllo» spiegano gli autori, coordinati da Annette Langer-Gould, del Dipartimento di ricerca e Valutazione del KPSC, a Pasadena (USA). «Gli anticorpi sierici IgG sierici sono stati misurati contro l’antigene del capside virale dell’EBV, l’antigene nucleare 1 di Epstein Barr (EBNA-1), l’antigene precoce dell’EBV e il citomegalovirus (CMV). Sono stati inoltre ottenuti campioni di DNA per la genotipizzazione HLA».

Lo scopo dello studio, spiegano gli autori, era quello di determinare se la sieropositività all’EBV o al citomegalovirus (CMV) fosse associata a SM nei pazienti neri e negli ispanici e in che entità le misure che si rifanno all’ipotesi dell’igiene (infezioni nei primi anni di vita) o dell’allattamento al seno possano spiegare tali risultati.
Va ricordato che l’EBV e il CMV sono stati associati al rischio di SM nei caucasici e il timing e la frequenza di entrambi i virus variano a seconda dei fattori implicati nell’ipotesi dell’igiene.

La popolazione esaminata
I casi esaminati comprendevano 235 pazienti caucasici non ispanici, 111 neri e 173 ispanici. «La positività al CMV era significativamente più elevata nei controlli ispanici rispetto ai casi, ma non differiva tra casi e controlli tra neri o caucasici» rilevano gli autori.

Più in dettaglio, sono stati reclutati casi di incidenti di SM o del suo ‘precursore’, la sindrome clinicamente isolata (CIS) e controlli abbinati (neri:111 casi/128 controlli; ispanici: 173/187; caucasici: 235/256) aderenti al KPSC. I modelli di regressione logistica hanno tenuto conto dello stato HLA-DRB1*1501, del fumo, dello stato socioeconomico, dell’età, del genere, dell’ascendenza genetica e del Paese di nascita.

«I pazienti affetti da SM caucasici e ispanici avevano maggiori probabilità di essere portatori di HLA-DRB1*15:01 rispetto ai controlli, mentre i pazienti affetti da SM avevano maggiore suscettibilità di possedere l’HLA-DRB1*15:03 rispetto ai controlli» proseguono. (Antigeni di istocompatibilità entrambi associati a maggiore rischio di SM).

Sieropositività EBNA-1 associata a maggiore probabilità di malattia
I titoli EBNA-1 sono stati elevati in tutti e tre i gruppi SM, rispetto ai relativi controlli. «La sieropositività EBNA-1» sottolineano Langer-Gould e colleghi «è risultata associata in modo indipendente a una maggiore probabilità di SM/CIS in tutti e 3 i gruppi razziali/etnici (p <0,001 per i neri e caucasici, p = 0,02 per gli ispanici). Al contrario, la sieropositività al CMV si è associata a un rischio minore di SM/CIS negli ispanici (p = 0,004) - dopo correzione per positività EBNA-1 e altre variabili - ma non nei neri (p = 0,95) o nei caucasici (p = 0,96). «Essere nati in un Paese a basso/medio reddito è apparso associato a un minore rischio di SM negli ispanici (p = 0,02), ma non dopo avere considerato la sieropositività EBNA-1» proseguono i ricercatori. «La correzione apportata dall'allattamento al seno, inoltre, non diminuiva l'associazione tra CMV e SM negli ispanici». «La costanza della sieropositività EBNA-1 con la SM nei diversi gruppi razziali/etnici e tra i vari studi indica un forte legame biologico tra l'infezione da EBV e il rischio di SM» affermano gli autori. «L'associazione tra pregressa infezione da CMV e il rischio di SM supporta una più ampia ipotesi dell’igiene, ma l'incoerenza di questa associazione tra i diversi gruppi razziali/etnici implica associazioni non causali». Dunque i ricercatori hanno confermato più elevati tassi di esposizione all’EBV prima della SM e questa rimane un'associazione comune tra diverse razze/etnie. Del resto, si specifica, la SM è un disturbo genetico complesso con influenze ambientali: mentre l’EBV non "causa" la SM in senso stretto, l'esposizione sembra essere una parte necessaria di un processo graduale. Quanto alla possibilità che il CMV sia protettivo contro la SM è un’ipotesi intrigante, in quanto circa il 60% della popolazione Usa ha la prova di una precedente esposizione, si sottolinea. Tuttavia, la sieropositività del CMV varia in base allo stato socioeconomico e può essere un marker surrogato per diversi altri tipi di esposizioni protettive. Bibliografia: Langer-Gould A, Wu J, Lucas R, et al. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and multiple sclerosis susceptibility: A multiethnic study. Neurology, 2017;89(13):1330-7. fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/sm-virus-di-epstein-barr-fattore-di-rischio-citomegalovirus-protettivo-24976

Masitinib in aggiunta a riluzolo rallenta la progressione della SLA

Masitinib, aggiunto alla terapia con riluzolo, ha rallentato il tasso di progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) in termini di deterioramento misurato alla scala funzionale di valutazione ALS (ALSFRS-R, ALS Functional Rating Scale-Revised) e in base alle misure di qualità della vita, funzione respiratoria e sopravvivenza. Il dato è stato comunicato a Kyoto (Giappone) in occasione del XXIII Congresso Mondiale di Neurologia (WCN, World Congress of Neurology).

Questi effetti – secondo i ricercatori coordinati da Jesus S. Mora, dell’Ospedale San Rafael di Madrid (Spagna) – sono stati evidenti per i pazienti con un tasso di progressione ALSFRS-R inferiore a 1,1 punti al mese. Inoltre si è rilevato che quanto più precoce è il trattamento, tanto migliore è la risposta.

«La SLA conferisce una breve speranza di vita e non c’è cura» ha ricordato. «La patologia è caratterizzata da microgliosi e cellule gliali aberranti regolate dal percorso di segnalazione CSF1/CSF1R» ha aggiunto. Quanto a masitinib, ha spiegato, è «un inibitore orale della tirosinchinasi che inibisce la proliferazione e la migrazione nel sistema nervoso sia centrale che periferico di microglia, macrofagi e mastociti che esprimono CSFR1 e c-Kit».

Pazienti classificati come “progressori normali” e “progressori più veloci”
Nello studio AB10015 in doppio cieco controllato con placebo, pazienti di età pari o superiore ai 18 anni che avevano una durata di malattia fino a 36 mesi, una capacità vitale forzata (FVC) pari o superiore al 60% o superiore ed erano in trattamento con una dose stabile di riluzolo, sono stati assegnati in modo randomizzato (in proporzione 1: 1: 1) a masitinib 4,5 mg/kg/die oppure 3,0 mg / kg al giorno o a placebo, in tutti e tre i casi in aggiunta a riluzolo, per 48 settimane.

I pazienti sono stati classificati come “progressori normali” se avevano un tasso di progressione inferiore a 1,1 punti al mese alla scala ALSFRS-R e “progressori più veloci” nel caso in cui il tasso fosse stato pari o superiore a 1,1 punti al mese. La popolazione primaria di efficacia era formata dai progressori normali nel gruppo masitinib 4,5 mg/kg/die e l’endpoint primario era costituito dalla variazione del punteggio ALSFRS-R a 48 settimane.

Per i progressori normali che assumevano masitinib 4,5 mg/kg/die più riluzolo, masitinib ha dimostrato un significativo vantaggio rispetto al placebo più riluzolo. Durante le 48 settimane del trial, il tasso di diminuzione all’ALSFRS-R è stato di -0,77 punti al mese con masitinib rispetto a -1,05 punti al mese con placebo: un rallentamento all’ALSFRS-R del 27% in 48 settimane. La sopravvivenza media è risultata di di 20 mesi (intervallo di confidenza del 95% [CI], 14 – 30 mesi) con masitinib 4,5 mg/kg/die rispetto ai 16 mesi (95% CI, 11-19 mesi) con placebo (P =0 ,0159).

I pazienti che hanno ricevuto masitinib hanno avuto anche un rallentamento del 29% del peggioramento (P = 0,0078) misurato mediante l’ALS Assessment Questionnaire-40, un “auto-rapporto” dello stato di salute compilato dal paziente che coinvolge i domini di mobilità fisica, attività della vita quotidiana e indipendenza, mangiare e bere, comunicazione e reazioni emotive. La FVC ha mostrato, con masitinib, un rallentamento del 22% nel tasso di deterioramento (P = 0,0296).

Le analisi di sottogruppo della popolazione primaria di efficacia hanno mostrato risultati migliori quanto più precocemente era iniziato il trattamento con masitinib e nei pazienti con sintomi più lievi. Nei soggetti con una durata di malattia inferiore a 18 mesi, si è verificato un rallentamento del 32% nel deterioramento all’ALSFRS-R. Con una durata di malattia inferiore a 24 mesi, il rallentamento del declino all’ALSFRS-R si è attestato al 25%.

Fattori predittivi di risposta al trattamento: entità dei sintomi e durata di malattia
Sintomi più lievi e una minore durata di malattie si sono rivelati predittivi di un rallentamento della progressione: per un punteggio di 2 o più punti su ciascuno dei 12 item dell’ALSFRS-R e con una durata di malattia inferiore ai 24 mesi si è registrato una diminuzione del 45% del tasso di riduzione all’ALSFRS-R.

Mora ha concluso che la sicurezza del trattamento combinato di masitinib 4,5 mg/kg/die e riluzolo era accettabile. Confrontando i gruppi placebo e masitinib, la frequenza degli effetti avversi (AE) erano rispettivamente pari a 78,9% e 88,4%, quella degli AE gravi non fatali di 18,0% contro il 31,0% mentre gli AE gravi sono stati nell’ordine del 16,5% e del 29,5%. AE comuni con masitinib erano rash, nausea, diarrea e perdita di peso. Nessun decesso è stato considerato correlato al trattamento con entrambi i farmaci.

È stato fatto notare un aspetto critico dello studio, ossia l’elevato numero di drop-out sia nel gruppo masitinib che in quello placebo. Peraltro si sono sottolineati gli incoraggianti risultati raggiunti, soprattutto perché masitinib è un farmaco per via orale rispetto a edaravone – farmaco che ha dimostrato di rallentare la malattia ma probabilmente solo in pazienti selezionati, più giovani e meno gravi – che invece è somministrato per via endovenosa e con maggiore frequenza.

Atteggiamenti diversi delle agenzie regolatorie
Si tra prospettando, con la combinazione di riluzolo e masitinib, un approccio alla SLA con farmaci multipli, come avviene in oncologia o in alcune patologie infettive virali. Da sottolineare, infine, che la US Food and Drug Administration (FDA) ha concesso a masitinib la designazione di farmaco orfano per la SLA.
Nel frattempo l’Agenzia Nazionale francese per la Sicurezza dei Farmaci e dei Prodotti per la Salute ha chiesto ad AB Science (biotech transalpina sviluppatrice del farmaco) di sospendere le sperimentazioni in Francia “per un’indicazione al trattamento della mastocitosi” a causa di “difetti in studi precedenti” e di “correggere il database degli effetti collaterali”.

L’azienda ha fatto sapere che aveva corretto le carenze e sperava di poter riavviare gli studi dopo che gli audit indipendenti fossero stati condotti e presentati. Inoltre, la AB Science ha dichiarato che la direttiva dell’agenzia di regolamentazione francese non dovrebbe pregiudicare le sperimentazioni per l’indicazione per la SLA poiché tali trial avvengono al di fuori della Francia.

Bibliografia:
XXIII World Congress of Neurology (WCN). Abstract 529. Kyoto, Japan, September, 2017.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/masitinib-in-aggiunta-a-riluzolo-rallenta-la-progressione-della-sla-24931

Magnesiemia, se troppo bassa o troppo alta può aumentare il rischio di demenza

Livelli di magnesio sierico sia bassi sia elevati sono associati al rischio di demenza, suggerendo una relazione a forma di U (U-shaped). È quanto emerge da una nuova ricerca pubblicata online su “Neurology”.

Si tratta di un’analisi condotta su più di 9.500 soggetti privi di demenza al basale e che ha dimostrato che i soggetti con bassi livelli di magnesio (definiti come pari o inferiori a 0,79 mmol/L) e quelli con alti livelli (pari o superiori a 0,90 mmol/L) hanno un rischio di demenza significativamente aumentato a un follow-up di 8 anni.

I ricercatori, coordinati da Brenda C.T. Kieboom, del Dipartimento di Epidemiologia dell’Erasmus Medical Center di Rotterdam (Olanda) si aspettavano di trovare un’associazione lineare e pertanto sono rimasti un po’ sorpresi che un elevato livello di magnesio sierico fosse legato al rischio di demenza. Affermano inoltre di non avere ancora una spiegazione biologica del meccanismo e che comunque a preoccupare sono soprattutto i bassi livelli.

Il razionale e il disegno dello studio
In precedenza, dati sperimentali avevano dimostrato che «il magnesio potrebbe avere un effetto protettivo sull’apprendimento nei ratti con demenza» spiegano Kieboom e colleghi, mentre per quanto riguarda gli esseri umani i dati finora si sono limitati solo a pochi studi caso-controllo «mostrando risultati contrastanti» e a un piccolo trial randomizzato che ha evidenziato un miglioramento della funzione esecutiva e della memoria di lavoro nei partecipanti, con un lieve miglioramento cognitivo.

«Pertanto abbiamo voluto studiare se i livelli di magnesio nel siero fossero associati al rischio di demenza in persone libere da demenza al basale» spiegano gli autori i quali, a tale scopo, hanno esaminato i dati relativi a 9.569 partecipanti sani nel “Rotterdam Study” (56,6% donne; età media: 64,9 anni). Tutti avevano dato un campione di sangue valutati dal Dipartimento di Chimica Clinica del Centro Medico Erasmus.

I partecipanti sono stati seguiti per un periodo mediano di 7,8 anni per vedere se avessero sviluppato la demenza o meno, sulla base dei criteri del “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 3rd edition – revised”. Al termine, 823 individui avevano ricevuto una diagnosi di demenza per tutte le cause, con 662 diagnosi di malattia di Alzheimer (AD).

La correlazione ritrovata
Tutti i partecipanti con i livelli più bassi di magnesio sierico (primo quintile) e quelli con i livelli più alti (quinto quintile) sono stati confrontati con i partecipanti del terzo quintile, che hanno fatto registrare livelli di magnesio intermedi (da 0,84 a 0,85 mmol/L).

Dopo aggiustamento per diversi fattori (inclusi età, genere, livello di istruzione, comorbilità, indice di massa corporea, uso di alcol e abitudine al fumo), i livelli di magnesio nel sangue sia bassi (HR: 1,32; 95% CI: 1,02-1,69) sia alti (HR: 1,30; 95% CI: 1,02-1,67) erano significativamente legati a un aumento del rischio di demenza per tutte le cause.

Il tasso d’incidenza di demenza per 1.000 anni-persona è stato di 10,2 per il gruppo con bassi livelli di magnesio (95% CI: 8,7-11,9) e di 11,4 per quelli con elevati livelli (95% CI, 9,8-13,2). L’analisi di sensibilità ha anche mostrato una tendenza per un aumento del rischio di AD tra i soggetti del primo quintile (HR: 1,28; 95% CI: 0,97-1,69) e del quinto quintile (HR, 1,21; 95% CI: 0,92–1,58). Tuttavia, questi tassi non erano risultati statisticamente significativi.

Tra ipotesi e “take-away message”
Questa associazione tra magnesio sierico e rischio di demenza, come accennato, «è più probabile che sia a forma di U, piuttosto che lineare» aggiungono i ricercatori, secondo i quali un’ipotesi per tale legame può risiedere nell’effetto diretto del magnesio neuronale sulla regolazione del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato), mentre una seconda via può prevedere il rischio di demenza che è influenzato dal magnesio attraverso lo stress ossidativo.

«Questi risultati devono essere confermati da studi aggiuntivi, ma i risultati sono interessanti, soprattutto perché le attuali opzioni di trattamento e di prevenzione per la demenza sono limitate» rilevano Kieboom e colleghi. «Poiché i livelli di magnesio sierico non sono misurati normalmente nella pratica clinica quotidiana, il nostro ‘take-away message’ è di considerare la misurazione di tali livelli in pazienti a rischio di ipomagnesemia» aggiungono.

Tra questi vi sono coloro che assumono inibitori della pompa protonica o diuretici e le persone che seguono una dieta priva di verdure, noci e cereali integrali «poiché questi alimenti sono ricchi di magnesio». In ogni caso, ribadiscono gli autori, i risultati ottenuti non dimostrano una relazione causale tra i bassi livelli di magnesio e il rischio di demenza e «per questo motivo il nostro studio deve essere replicato».

Bibliografia:
Kieboom BCT, Licher S, Wolter FJ, et al. Serum magnesium is associated with the risk of dementia. Neurology, 2017 Sep 20. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/magnesiemia-se-troppo-bassa-o-troppo-alta-pu-aumentare-il-rischio-di-demenza-24885

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