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LICE: verso le Linee guida sulla terapia farmacologica dell’epilessia tumorale

I tumori cerebrali rappresentano una causa comune di epilessia: circa il 5% di tutte le epilessie hanno una origine tumorale e le crisi epilettiche sono una frequente manifestazione di tumore cerebrale.  Il tema dell’utilizzo dei farmaci nella gestione del paziente con epilessia e tumore cerebrale rappresenta un problema; infatti spesso le crisi epilettiche non sono controllate da un singolo antiepilettico e può essere necessaria una politerapia. Ciò comporta un conseguente rischio di interazioni farmacologiche che possono aumentare il numero e la gravità degli eventi avversi o ridurre l’efficacia della terapia stessa o dei chemioterapici associati diminuendo significativamente la qualità della vita del paziente. Di questo e di altri aspetti correlati se ne è discusso in occasione del 41°Congresso Nazionale LICE.

“Frequentemente la problematica epilessia viene sottovalutata o messa in secondo piano rispetto alla questione principe: il tumore. – ha dichiarato il dott. Roberto Michelucci, primario di neurologia presso l’ospedale Bellaria di Bologna e neo-coordinatore del gruppo di studio LICE su epilessia e tumori cerebrali – Invece, a prescindere dall’evoluzione del tumore, la diagnosi di epilessia dovrebbe essere effettuata il più precocemente possibile per avviare nei tempi e modi corretti una terapia adeguata al fine di ridurre le conseguenze negative delle crisi sulle condizioni del paziente e la sua qualità della vita.”

I tumori cerebrali, rappresentano 1,1-2% di tutti i tumori degli adulti e sono considerati tumori rari. L’incidenza globale dei tumori cerebrali (TC) è di 18,71 casi per 100.000 abitanti/anno. L’epilessia è il sintomo d’esordio nel 20-40% dei pazienti, mentre un ulteriore 20-45% le presenterà durante il corso della malattia. Nel complesso, l’incidenza di epilessia nelle persone con tumori cerebrali, indipendentemente dalla sede anatomica della lesione, varia dal 35 a 70%.

Il gruppo di studio della LICE si è occupato di redigere le Linee Guida sulla terapia farmacologica dell’epilessia tumorale, che sono in fase avanzata di elaborazione. “Tale documento – ha dichiarato la dott.ssa Marta Maschio, Responsabile del Centro per la Cura dell’Epilessia Tumorale all’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena – acquista particolare valore anche alla luce dei nuovi orientamenti nazionali che attribuiscono alle Linee Guida un ruolo spesso determinante nel definire la responsabilità professionale. E’ ora entrata in vigore una legislazione che stabilisce criteri e metodologie estremamente rigorosi per la produzione di Linee Guida attribuendo alle Società Scientifiche un ruolo decisivo nel proporre tali documenti secondo standard metodologici ben definiti al fine di inserirli nel Sistema Nazionale per le Linee Guida”- conclude Maschio.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/lice-verso-le-linee-guida-sulla-terapia-farmacologica-dellepilessia-tumorale–27014

Epilessia pediatrica resistente al trattamento, l’aggiunta di cannabidiolo riduce le crisi di almeno il 50%

Per l’epilessia a insorgenza pediatrica resistente al trattamento, i cannabinoidi sono efficaci come trattamento aggiuntivo per ridurre la frequenza delle crisi di almeno il 50%, secondo una review pubblicata online sul “Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry”, rivista del “British Medical Journal”.

Un gruppo di ricercatori guidati da Emily Stockings, del National Drug and Alcohol Research Centre di Sydney (Australia) hanno riesaminato le prove per i cannabinoidi come trattamenti aggiuntivi per l’epilessia resistente al trattamento.

Ricerca sistematica, con identificazione di 36 studi sottoposti ad analisi
Gli autori hanno effettuato una ricerca sistematica su Medline, Embase e PsycINFO nell’ottobre 2017. I dati analizzati sono stati tratti da 36 studi identificati: sei studi randomizzati controllati (RCT) e 30 studi osservazionali. L’età media dei partecipanti era di 16,1 anni (range: 0,5-55 anni).

Gli outcome di interesse erano una riduzione delle crisi pari o superiore al 50%, la completa libertà dagli attacchi e una migliore qualità della vita (QoL). La tollerabilità e la sicurezza sono state valutate mediante prelievi in corso di studio, eventi avversi (AE) e gravi eventi avversi (SAE).

I ricercatori hanno scoperto che, rispetto al placebo, il cannabidiolo (CBD) alla dose di 20 mg/kg/die era più efficace nel ridurre la frequenza delle crisi del 50% o più (rischio relativo, RR: 1,74; IC 95% 1,24-2,43; dati relativi a 2 RCT per 291 pazienti con basso rating GRADE (Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation).

Il numero necessario di pazienti da trattare con CBD per sperimentare una riduzione pari o superiore delle crisi comiziali si è attestata a 8 (IC 95% 6-17).

Totale libertà dalle crisi e qualità della vita, migliori risultati rispetto al placebo
Il CBD è risultato anche più efficace del placebo nel raggiungere la completa libertà dalle crisi (RR 6,17, IC 95% da 1,50 a 25,32, in 3 RCT per 306 pazienti, basso punteggio GRADE) e nel miglioramento della QoL (RR 1,73, IC 95% 1,33-2,26); peraltro ha aumentato il rischio di AE (RR 1,24, IC 95% 1,13-1,36) e SAE (RR 2,55, IC 95% 1,48-4,38).

Raggruppati in 17 studi osservazionali, il 48,5% (95% IC 39,0% – 58,1%) dei pazienti ha riportato una riduzione del 50% o più delle convulsioni; in 14 studi osservazionali l’8,5% (IC 95% da 3,8% a 14,5%) erano liberi da crisi. Dodici studi osservazionali hanno riportato un miglioramento della QoL (55,8%, IC 95% da 40,5 a 70,6); 50,6% (IC 95% da 31,7 a 69,4) AE e 2,2% (95% CI da 0 a 7,9) SAE.

Due messaggi-chiave
«Il CBD di grado farmaceutico come trattamento adiuvante nell’epilessia a insorgenza pediatrica resistente ai farmaci può ridurre la frequenza delle crisi» scrivono gli autori.

«I trial RCT esistenti sono per lo più eseguiti in campioni pediatrici con sindromi epilettiche rare e gravi» osservano infine gli autori. Pertanto «sono necessari studi RCT che esaminino altre sindromi e cannabinoidi».

Riferimento bibliografico:
Stockings E, Zagic D, Campbell G, et al. Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2018 Mar 6. pii: jnnp-2017-317168. doi: 10.1136/jnnp-2017-317168. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-pediatrica-resistente-al-trattamento-laggiunta-di-cannabidiolo-riduce-le-crisi-di-almeno-il-50-26299

Epilessia di nuova diagnosi, eslicarbazepina QD utile opzione per monoterapia di prima linea negli adulti

Secondo uno studio pubblicato online su “Epilepsy”, eslicarbazepina acetato, con la sua formulazione unum/die (QD), offre un’utile opzione per la monoterapia di prima linea in pazienti adulti con epilessia di nuova diagnosi e crisi a esordio focale.

I criteri per la scelta del farmaco appropriato
«Uno dei principali obiettivi della gestione medica per gli oltre 50 milioni di adulti e bambini in tutto il mondo con epilessia sta nel raggiungere la libertà da crisi comiziali con effetti collaterali minimi o nulli» ricordano gli autori, guidati da Eugen Trinka, del Dipartimento di Neurologia dell’Università Medica Paracelso e del Centro per le Neuroscienze cognitive di Salisburgo (Austria).

«Per i pazienti di nuova diagnosi» spiegano «è preferito un approccio monoterapico a causa di un minor rischio di effetti collaterali, una migliore compliance e l’evitamento di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche tra farmaci».

Poiché nessun singolo farmaco antiepilettico ha ancora dimostrato di essere chiaramente superiore in termini di efficacia o tollerabilità – proseguono Trinka e colleghi – i medici devono adattare la scelta del farmaco a ciascun paziente, tenendo conto di diversi fattori del paziente come età, comorbilità e, nelle donne, potenziali gravidanze nonché caratteristiche del farmaco come tollerabilità e potenziali interazioni farmacologiche.

Studio di fase 3 di non inferiorità rispetto a carbamazepina a rilascio controllato
Eslicarbazepina QD è un bloccante dei canali del sodio voltaggio dipendenti approvato attualmente dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), dalla FDA (Food and Drug Administration) e da Health Canada come terapia aggiuntiva negli adulti per il trattamento di convulsioni a insorgenza focale ed è stata inoltre concessa dalla FDA, nell’agosto 2015, l’approvazione per la monoterapia nel trattamento delle crisi a esordio focale con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

«Tuttavia» rammentano gli autori «l’EMA richiede studi in monoterapia randomizzati, in doppio cieco, mirati a dimostrare almeno un rapporto rischio/beneficio simile del prodotto in esame rispetto a un prodotto standard riconosciuto alla dose ottimale».

L’obiettivo di questo studio di fase III è stato quindi quello di dimostrare che la monoterapia con eslicarbazepina acetato (800-1.600 mg) non era inferiore alla monoterapia con carbamazepina a rilascio controllato due volte al giorno (carbamazepina-CR BID, 200-600 mg) negli adulti con crisi a insorgenza focale di nuova diagnosi.

«Carbamazepina-CR è spesso usato come monoterapia di prima linea per l’epilessia di nuova diagnosi e la sua efficacia e sicurezza come monoterapia per le crisi a esordio focale è stata definita da diversi studi di classe I» precisano gli autori.

Prevista una titolazione con tre livelli di dose
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e di non inferiorità, ha utilizzato un disegno graduale con 3 livelli di dose. I pazienti – reclutati da 170 Centri clinici di 31 Paesi – rimasti liberi da crisi durante il periodo di valutazione di 26 settimane (livello A: eslicarbazepina acetato 800 mg/carbamazepina-CR 200 mg BID) sono quindi entrati in un periodo di mantenimento di 6 mesi.

Se durante il periodo di valutazione si fosse verificato un attacco, i pazienti venivano titolati al livello target successivo (livello B: eslicarbazepina acetato 1.200 mg/carbamazepina-CR 400 mg BID; livello C: eslicarbazepina acetato 1600 mg/carbamazepina-CR 600 mg BID) e il periodo di valutazione veniva iniziato di nuovo.

L’endpoint primario era costituito dalla quota di pazienti senza crisi per 6 mesi dopo la stabilizzazione nel set ‘per protocol’. I criteri predefiniti di non inferiorità erano -12% di differenza assoluta e -20% di differenza relativa tra i gruppi di trattamento.

Endpoint primario raggiunto, numero simile di pazienti liberi da crisi dopo 6 mesi di terapia
Gli 815 pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati nel seguente modo: 785 per protocol (388 nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato e 397 nel gruppo carbamazepina-CR) e 813 nel set completo per l’analisi primaria (401 nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato e 412 nel gruppo carbamazepina-CR).

Complessivamente il 71,1% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 75,6% di quelli trattati con carbamazepina-CR sono risultati liberi da crisi per un periodo pari o superiore a 6 mesi all’ultimo dosaggio valutato (differenza di rischio media = -4,28%, intervallo di confidenza al 95% [CI] = da -10,30 a 1,74; differenza di rischio relativa = -5,87%, 95% CI = da -13,50 a 2,44) nel set per protocol.

I tassi di eventi avversi emergenti dal trattamento erano simili tra i gruppi per i pazienti nel set di sicurezza. La non inferiorità è stata anche dimostrata nel set completo di analisi, dato che il 70,8% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 74,0% di quelli trattati con carbamazepina-CR erano liberi da crisi all’ultima dose valutata (differenza di rischio media = -3,07, 95% CI = da -9,04 a 2,89).

Trial condotto secondo i requisiti richiesti dall’EMA
«Questo studio di fase III ha dimostrato l’evidenza di classe I della non inferiorità di eslicarbazepina acetato QD a carbamazepina-CR BID per i tassi di libertà dalle crisi» sottolineano Trinka e colleghi. «Gli effetti sono stati mantenuti per un anno di trattamento e la coerenza delle altre misure di efficacia secondaria e le analisi di sensibilità supportano la robustezza dei nostri riscontri».

«Secondo le linee guida dell’EMA» specificano «lo studio ha utilizzato un comparatore consolidato, un outcome primario clinicamente significativo, ha avuto una durata totale minima di 1 anno e ha utilizzato un dosaggio flessibile per simulare il più possibile la pratica della vita reale».

«I pazienti hanno iniziato il trattamento con una dose bassa, che è stata lentamente titolata nel tempo, consentendo ai pazienti di rimanere alla dose efficace più bassa» precisano. La maggior parte dei pazienti (eslicarbazepina acetato: 67,6%, carbamazepina-CR: 76,9%) è rimasta in trattamento a livello di dose A (eslicarbazepina acetato 800 mg QD o carbamazepina-CR 200 mg BID) e solo una piccola percentuale di pazienti ha richiesto una titolazione a dosi più elevate.

«In virtù del suo basso potenziale di interazioni farmacologiche, eslicarbazepina acetato è stata raccomandata come terapia aggiuntiva per i pazienti trattati con politerapia farmacologica» aggiungono. «Questo studio è stato condotto in assenza di influenze farmacodinamiche e farmacocinetiche di farmaci antiepilettici concomitanti (rispecchiando quindi un profilo di eventi avversi “più pulito” del farmaco) e si è rilevato un profilo simile di sicurezza e tollerabilità».

I punti-chiave dello studio

  • Questo è stato il primo studio pivotale in monoterapia di fase III condotto con eslicarbazepina acetato QD nell’epilessia di nuova diagnosi
  • Il farmaco non è risultato inferiore a carbamazepina CR BID in termini di tassi di libertà dalle crisi
  • È risultato generalmente sicuro e ben tollerato
  • Eslicarbazepina acetato QD fornirà una maggiore flessibilità per adattare il trattamento alle esigenze individuali dei pazienti con crisi epilettiche focali
  • La monoterapia QD aumenta potenzialmente l’aderenza dei pazienti con crisi epilettiche focal

Riferimento bibliografico:
Trinka E, Ben-Menachem E, Kowacs PA, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine monotherapy in newly diagnosed epilepsy: A phase III double-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. Epilepsia, 2018 Jan 25. doi: 10.1111/epi.13993. [Epub ahead of print]

Fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-di-nuova-diagnosi-eslicarbazepina-qd-utile-opzione-per-monoterapia-di-prima-linea-negli-adulti-25914

Epilessia tumorale si combatte con i farmaci di nuova generazione in centri multidisciplinari

Il 35-70% delle persone con neoplasia cerebrale soffre anche di epilessia tumorale e necessita di un approccio multidisciplinare per una cura ottimale sia dell’epilessia che del tumore. E’ quindi importante che i pazienti siano presi in carico da centri di riferimento regionali dove è disponibile un team multidisciplinare. E’ importante, altresì, che tutti i centri specialistici “facciano rete” e che i piccoli centri siano in stretto contatto con quelli nazionali.

Il trattamento d’elezione per l’epilessia secondaria a tumori cerebrali è rappresentato dagli antiepilettici di nuova generazione, tuttavia particolare attenzione dovrebbe essere rivolta alle donne per la particolare suscettibilità agli effetti collaterali degli antiepilettici.

Questi i risultati di un recente studio di coorte retrospettico multicentrico nazionale, pubblicato su Plos One, condotto dal gruppo di studio Epilessia e Tumori Cerebrali della Lega Italiana Contro l’Epilessia-LICE, coordinato dal Centro per la cura dell’ Epilessia tumorale dell’Istituto Regina Elena di cui è responsabile Marta Maschio in collaborazione con il Centro Epilessia dell’Ospedale S.S. Giovanni e Paolo di Venezia, diretto da Francesco Paladin.

In Italia esistono numerosi centri dedicati alla cura dell’ epilessia. 35 sono quelli aderenti al gruppo di studio sull’Epilessia secondaria a tumori cerebrali. L’obiettivo dell’ultimo lavoro scientifico del gruppo, è stato quello di sistematizzare e organizzare le informazioni sul numero dei pazienti con epilessia da tumore cerebrale afferenti ai vari centri in Italia e sul tipo di cura che ricevono.
Sono stati coinvolti oltre 800 pazienti tutti in trattamento con antiepilettici e seguiti per almeno un mese, provenienti da 26 centri su tutto il territorio nazionale.

“I risultati dello studio – spiega Marta Maschio – hanno evidenziato che il tumore più frequente era il glioblastoma. Quasi il 50% dei pazienti al termine del follow-up era ancora in terapia con il primo antiepilettico ricevuto e il 75% era libero da crisi. Il fattore prognostico più favorevole è stato l’utilizzo di antiepilettici di ultima generazione, non induttori enzimatici. E’ emerso inoltre che le donne, rispetto agli uomini, tendono a interrompere più frequentemente il primo farmaco a causa proprio degli effetti collaterali.”

Levetiracetam è risultato il farmaco più utilizzato, seguito da oxcarbazepine, fenobarbitale e carbamazepina.

“I pazienti con epilessia da tumore cerebrale – conclude Gennaro Ciliberto, direttore scientifico dell’Istituto Regina Elena – sono spesso costretti a prendere molte terapie, che possono essere gravate da possibili effetti collaterali che influenzano negativamente la percezione della qualità della vita. E’ quindi importante che lo studio abbia valutato anche gli effetti collaterali nella scelta di un antiepilettico, non considerando solo l’efficacia come fondamentale criterio di scelta.”

I risultati dello studio hanno diverse implicazioni per la pratica clinica: a) i pazienti con epilessia conseguente a tumori cerebrali dovrebbero essere inviati a centri di riferimento regionali dove è disponibile un team medico e infermieristico multidisciplinare; b) i piccoli centri dovrebbero rimanere in stretto contatto con i principali centri attraverso una rete nazionale; c) dovrebbe essere preferito l’uso di levetiracetam o di altri antiepilettici non induttori enzimatici; d) Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alle donne per un’aumentata possibilità di reazioni avverse ai farmaci.

Maschio M, Beghi E, Casazza MML, Colicchio G, Costa C, Banfi P, et al. (2017) Patterns of care of brain tumor-related epilepsy. A cohort study done in Italian Epilepsy Center. PLoS ONE 12(7): e0180470. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0180470

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-tumorale-si-combatte-con-i-farmaci-di-nuova-generazione-in-centri-multidisciplinari-24633

Epilessia in gravidanza. I rischi derivano dalla malattia, non dagli antiepilettici

L’epilessia materna è associata ad aumentati rischi di esiti avversi in gravidanza e perinatali, anche se l’uso di farmaci antiepilettici (AED) durante la gestazione non sembra aumentare tali rischi. Lo suggerisce un recente studio pubblicato online su “JAMA Neurology”.

«In generale i nostri risultati forniscono rassicurazione alle donne con epilessia sul fatto che l’uso di AED durante la gravidanza non è generalmente associato a esiti avveri materni e feto/neonatali, anche se è importante essere consapevoli che gli AED differiscono nel loro potenziale teratogeno» specificano gli autori dello studio, guidati da Neda Razaz, dell’Unità di Epidemiologia Clinica dell’Istituto Karolinska di Stoccolma (Svezia).

Tuttavia, precisano, una diagnosi di epilessia continua a «comportare un moderato aumento del rischio di outcomes avversi di gravidanza, nel parto e perinatali».

Nonostante gli studi sulle donne in gravidanza con epilessia si siano concentrati principalmente sulle associazioni tra uso materno di AED e malformazioni congenite e sviluppo cognitivo della prole, «la complicanze in gravidanza e perinatali tra le donne con epilessia possono estendersi oltre l’effetto del trattamento con AED» spiegano Razaz e colleghi. «La mortalità materna è risultata essere 10 volte superiore nelle donne con epilessia rispetto a quelle senza il disturbo».

Studio retrospettivo di coorte su un totale di quasi un milione e mezzo di gestazioni
Allo scopo di indagare la problematica, i ricercatori hanno condotto uno studio retrospettivo di coorte a livello nazionale su tutte le nascite singole (a 22 o più settimane di gestazione completa) in Svezia dal 1997 al 2011 (1). Il campione finale comprendeva oltre 1,4 milioni di gravidanze di quasi 870.000 madri senza epilessia e 5.373 gravidanze di 3.586 madri con epilessia.

«Dopo aggiustamento per fattori quali l’età materna, l’indice di massa corporea in gravidanza iniziale, il fumo e alcune condizioni pregestazionali (diabete, ipertensione e disturbi psichiatrici), le gravidanze delle donne con epilessia sono risultate associate ad aumentati rischi di esiti avversi di gravidanza e perinatali rispetto alle gravidanze delle donne senza epilessia» riportano gli autori.

L’aumento dei rischi nelle donne con epilessia ha incluso preeclampsia (rapporto di rischio aggiustato [aRR] 1,24), infezione materna (aRR 1,85), rottura placentare (aRR 1,68), induzione di travaglio (aRR 1,31) e parto cesareo di emergenza (aRR 1,09).

I rischi nella prole delle donne con epilessia hanno incluso la maggiore probabilità di nati morti (aRR 1,55), nascita pretermine spontanea o su indicazione medica (aRR rispettivamente 1,24 e 1,34), piccola dimensione per l’età gestazionale alla nascita (aRR 1,25), infezioni neonatali ARR (1,42), malformazioni congenite maggiori o di qualsiasi tipo (rispettivamente aRR 1,61 e 1,48), complicazioni con asfissia (aRR 1,75), indice di Apgar di 4-6 o 0-3 a cinque minuti (aRR 1,34 e 2,42, rispettivamente), ipoglicemia neonatale (aRR 1,53) e sindrome da distress respiratorio (aRR 1,48).

Le informazioni sull’esposizione a AED sono state disponibili per i figli nati dal luglio 2005 al 2011, per un totale di 3.231 bambini di madri con epilessia, di cui circa il 42% sono stati esposti ai farmaci un mese prima o durante la gravidanza.

Risultati in controtendenza con gli studi precedenti
In contrasto con i risultati di studi precedenti, l’uso di AED durante la gestazione non ha aumentato significativamente i rischi di gravidanza e complicazioni perinatali, a eccezione di un tasso più elevato di induzione di travaglio (aRR 1,30).

«I nostri risultati rivelano che l’aumentato rischio di complicanze durante la gravidanza, il travaglio e il periodo neonatale potrebbero essere dovuti a fattori patologici legati all’epilessia come malattia cronica piuttosto che essere l’effetto di AED di per sé» dichiarano Razaz e colleghi. Tali fattori correlati all’epilessia possono derivare da molte comorbidità epilettiche, come i disturbi autoimmuni, aggiungono.

«Pertanto, le donne con epilessia non dovrebbero essere avvertite di interrompere il loro trattamento, se ciò è clinicamente indicato» raccomandano, facendo notare che è stato dimostrato come l’effetto di controllo delle crisi epilettiche degli AED controbilanci gli effetti negativi del loro impiego.

Alcuni limiti della ricerca
Pur essendo molto approfondito e completo, sono stati evidenziati alcuni limiti dello studio, come la mancanza – tipica dei grandi studi di popolazione – di informazioni dettagliate circa la diagnosi e altre condizioni mediche, per cui donne codificate come epilettiche potrebbero avere avuto crisi dovute ad altre malattie, rendendo difficile tradurre il rischio globale in un rischio individuale per le gestanti.

Occorrerebbe quindi una combinazione con studi prospettici più piccoli. In tal senso, dovrebbero essere presto disponibili i risultati dello studio MONEAD (2) patrocinato dai National Institutes of Health che si prevede forniscano una valutazione prospettica del rischio degli AED, prendendo in considerazione vari fattori di epilessia.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-in-gravidanza-i-rischi-derivano-dalla-malattia-non-dagli-antiepilettici-24577

Epilessia a esordio parziale refrattaria, risultati positivi in fase 2 per ganaxolone in add-on

In uno studio di fase 2, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Epilepsia”, ganaxolone alla dose di 1.500 mg/die come terapia add-on in soggetti adulti con epilessia a esordio parziale (POS) non controllata, ha ridotto la frequenza degli attacchi ed è risultato generalmente sicuro e ben tollerato. Questi dati inducono a continuare lo sviluppo di ganaxolone per i pazienti adulti con crisi parziali refrattarie.

«Ganaxolone, analogo sintetico 3-beta-metilato del neurosteroide allopregnanolone, ha un nuovo meccanismo d’azione antiepilettica e merita di essere studiato come trattamento per le crisi epilettiche» sostiene Michael R. Spering, docente di Neurologia alla Thomas Jefferson University di Philadelphia e primo autore della ricerca.

«Ganaxolone si lega ai recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA)A sia sinaptici sia extrasinaptici e agisce con maggiore potenza ed efficacia sui recettori GABA-A contenenti subunità delta, potenziando l’inibizione sia tonica sia fasica» sottolinea Spering.

In ciò si differenzia dalle benzodiazepine che si legano solo ai recettori GABA-A sinaptici e non sono sensibili alle subunità delta. Inoltre, «ganaxolone, come l’allopregnanolone, agisce sui recettori GABA-A ma non attiva i “classici” recettori nucleari del progesterone» aggiunge il neurologo.

Alla prova una nuova formulazione più biodisponibile
I primi studi clinici sia in monoterapia sia in terapia di combinazione con altri farmaci antiepilettici (AED) in adulti e bambini affetti da epilessia refrattaria al trattamento hanno dimostrato l’attività antiepilettica di ganaxolone con un profilo di tollerabilità accettabile. «Tuttavia, la formulazione precedente aveva una bassa biodisponibilità orale (ridotta fino a 15 volte) e il suo assorbimento risentiva dell’assunzione di cibo» afferma Spering.

Pertanto, spiega, «il presente studio di fase 2 ha valutato sicurezza, tollerabilità ed efficacia di ganaxolone come add-on alla terapia in adulti con POS non controllata dal regime di trattamento in corso (considerando fino a tre AED concomitanti) utilizzando una nuova formulazione di ganaxolone con migliore assorbimento e biodisponibilità dopo somministrazione orale».

Il disegno dello studio
A tale scopo sono stati arruolati in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo soggetti adulti di età compresa tra i 18 e i 69 anni, refrattari ad AED convenzionali.

Dopo un periodo basale di 8 settimane, i partecipanti sono stati randomizzati in proporzione 2: 1 a ganaxolone 1.500 mg/die o placebo per un periodo di trattamento di 10 settimane (2 settimane di titolazione obbligata e 8 settimane di mantenimento) seguito da riduzione della dose o inserimento in uno studio di estensione in aperto.

L’endpoint primario era la frequenza media di crisi settimanali. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi pari o superiore al 50% (tasso di risposta), la variazione percentuale della frequenza media delle crisi settimanali, i giorni liberi da crisi e la qualità della vita.

Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità comprendevano gli eventi avversi (EA), l’interruzione del trattamento e valutazioni cliniche di laboratorio. Le analisi di efficacia sono state eseguite sulla popolazione considerata ‘intent-to-treat’.

Convincenti gli outcomes rispetto al basale
Su un totale di 147 pazienti randomizzati (98 a ganaxolone, 49 a placebo), 131 hanno completato lo studio; il 95% dei partecipanti è stato titolato fino a 1.500 mg/die e il 78% ha mantenuto questa dose.

Rispetto al basale, la frequenza media di crisi settimanali è diminuita con ganaxolone (6,5-5,2) rispetto al placebo (9,2-10,8), con un decremento dell’11,4% rispetto al placebo (p = 0,0489 all’analisi della covarianza [ANCOVA]). La variazione percentuale media rispetto al basale si è attestata a -17,6% con ganaxolone rispetto a 2,0% con placebo (p = 0,0144 al test di Kruskal-Wallis). I tassi di risposta sono stati del 24% con ganaxolone contro il 15% con il placebo (p = 0,19).

La sospensione del trattamento a causa di EA è stata simile con ganaxolone (7,1%) e placebo (6,1%). Gli EA più comuni sono stati di intensità da lieve a moderata e hanno incluso capogiri (16,3% vs 8,2%), fatigue (16,3% vs 8,2%) e sonnolenza (13,3% vs 2,0%).

«In questa coorte con POS resistente al trattamento, la terapia con questa nuova formulazione di ganaxolone alla dose di 1500 mg/die ha determinato una significativa riduzione della frequenza media di crisi settimanali rispetto al placebo nel periodo di titolazione e mantenimento di 10 settimane» conclude Spering.

http://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-a-esordio-parziale-refrattaria-risultati-positivi-in-fase-2-per-ganaxolone-in-add-on-23669

Bibliografia:
Sperling MR, Klein P, Tsai J. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study of ganaxolone as add-on therapy in adults with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia, 2017 Feb 3. [Epub ahead of print]

Lennox-Gastaut, per rufinamide risulta ottimale una dose più bassa e una titolazione più lenta

In pazienti affetti da sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) trattati con rufinamide, una dose più bassa e uno schema di titolazione più lento (“low and slow”) possono ridurre l’incidenza di eventi avversi (AE) senza compromettere l’efficacia del farmaco. Lo dimostra un’analisi – pubblicata on-line su “Seizure” – di dati provenienti da studi di fase III e dall’esperienza del mondo reale.

«La LGS è una delle forme più gravi di epilessia a esordio infantile, che rappresenta circa dall’1 al 4% di tutti i casi di epilessia dell’infanzia, con un picco di insorgenza che si verifica tra i 3 e i 5 anni di età» ricordano gli autori, guidati da Sanjeev Kothare, del Comprehensive Epilepsy Center, Dipartimento di Neurologia del New York University Langone Medical Center.

«La condizione è caratterizzata da una triade di sintomi, tra cui una compromissione delle funzioni cognitive, complessi punta-onda lente all’elettroencefalografia (EEG) e molteplici tipi di crisi che ne rende particolarmente difficile il controllo» aggiungono. «In questi pazienti, nel tentativo di raggiungere il controllo delle crisi, sono stati comunemente usati combinazioni di farmaci antiepilettici (AED)».

Più efficacia ma più effetti collaterali con alte concentrazioni del farmaco
La rufinamide, un derivato triazolico strutturalmente dissimile da altri AED, è indicata per il trattamento in add-on delle crisi epilettiche associate alla LGS in pazienti pediatrici di almeno un anno di età e negli adulti.

«Le analisi disponibili di farmacocinetica e farmacodinamica hanno dimostrato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di rufinamide e un migliore controllo delle crisi, anche se gli AE sono più probabili nei soggetti con concentrazioni plasmatiche di rufinamide più elevate» specificano gli autori.

L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) raccomanda una dose iniziale di 200 mg al giorno nei bambini di età pari o superiore a 4 anni e di peso inferiore a 30 kg che non assumono valproato (farmaco che interagisce con rufinamide determinandone una consistente riduzione della clearance); la dose può essere aumentata a 200 mg/die ogni 2 giorni, fino a una dose massima di 1.000 mg/die.

Il confronto fra trial clinici randomizzati controllati e il mondo reale
«L’efficacia di rufinamide nella LGS è stata dimostrata in un trial di Fase III in doppio cieco, controllato con placebo e nella sua estensione in aperto (OLE). È stato anche descritto l’uso di rufinamide per il trattamento di pazienti affetti da LGS nella pratica clinica, fornendo dati aggiuntivi su schemi posologici più flessibili e sugli outcomes» scrivono Kothare e colleghi.

«Nella pratica clinica il dosaggio e la titolazione di rufinamide possono differire dall’impostazione dei trial» sottolineano. Per questo motivo «in questa analisi i dati degli studi clinici di rufinamide sono stati confrontati con l’esperienza del mondo reale allo scopo di fornire un approfondimento circa le strategie ottimali di dosaggio e titolazione».

In particolare «sono stati esaminati lo studio di fase III con rufinamide e la sua estensione in aperto (OLE) e si è analizzato l’effetto della titolazione e della dose sugli AE e sull’uso di AED concomitanti» spiegano gli autori. «Tramite ricerca su PubMed sono stati poi identificati studi ‘real life’ con rufinamide nella LGS. Da queste fonti sono stati quindi estratti i dati clinici, messi a confronto tra loro».

I risultati hanno dimostrato che un programma di titolazione rapida (7 o 14 giorni) della rufinamide era tollerabile per la maggior parte dei pazienti, portando a una riduzione altamente significativa di convulsioni totali e tonico-atoniche, con efficacia e tollerabilità sostenute su un periodo di tre anni.

Gli AE più comuni durante la studio di fase III – sonnolenza, vomito, piressia – si sono manifestati durante le prime tre settimane di trattamento e un piccolo sottogruppo di pazienti è stato in grado di raggiungere la dose target in quel lasso di tempo. «L’uso di AED concomitanti» rilevano peraltro i ricercatori «ha avuto un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di rufinamide».

«I dati provenienti da studi clinici reali sono in linea con i risultati dello studio di fase III e OLE» osservano. «Tuttavia, rispetto a quelli utilizzati negli studi clinici, nel setting del mondo reale erano comunemente impiegati dosi più basse e programmi di titolazione più lenti».

Indicazioni pratiche: strategia “low and slow”
«Poiché la maggior parte dei nuovi farmaci vengono dosati a livelli più alti con una titolazione più veloce durante lo sviluppo clinico rispetto a ciò che viene effettato nel mondo reale, “iniziare basso e andare piano” è diventato un normale adattamento della clinica» afferma il team di Kothare che, sulla base di quanto emerso dall’analisi, offre le seguenti indicazioni.

Si consiglia di cominciare con una dose di rufinamide di 5-10 mg/kg/die. Dopo 1-3 giorni di trattamento la dose può essere aumentata a 15-20 mg/kg/giorno. A quel punto i clinici devono valutare la risposta del paziente al trattamento, e se non si osserva alcuna risposta clinica la dose di rufinamide non deve essere ulteriormente intensificata.

La dose massima che deve essere somministrata è di 40-50 mg/kg/giorno, e questa non deve essere superata in assenza di una risposta adeguata. L’aggiustamento della dose nei bambini piccoli che sono contemporaneamente in trattamento con rufinamide e valproato deve essere calibrata in base al fenomeno di interazione farmacologica sopra descritto.

«Sulla base dei dati di outcomes degli studi clinici, oltre ai dati del mondo reale, il trattamento con rufinamide è efficace, mostrando una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi, e sicuro» ribadiscono gli autori.

«Gli AE più comuni in genere si verificano entro le prime settimane dall’inizio del trattamento ma una titolazione più lenta, come dimostrato in numerosi studi retrospettivi e prospettici, dovrebbe tradursi in una minore incidenza degli AE stessi» affermano.

«Considerando questo profilo di sicurezza favorevole» concludono «può essere preferibile prendere in considerazione il trattamento con rufinamide prima di iniziare quello con AED come felbamato [efficace ma con AE potenzialmente pericolosi] in pazienti con crisi epilettiche refrattarie associate a LGS».

Kothare S, Kluger G, Sachdeo R, et al. Dosing Considerations for Rufinamide in Patients With Lennox-Gastaut Syndrome: Phase III Trial Results and Real-World Clinical Data. Seizure, 2017 Feb 16. [Epub ahead of print]

Carvacrolo a protezione dei neuroni contro lo stato epilettico, risultati iniziali promettenti

Carvacrolo – attualmente in fase di sperimentazione preclinica – è un inibitore naturale dei canali TRPM7 (recettori di potenziale cationico transitorio della sottofamiglia M7) e si configura come un nuovo e promettente trattamento per la prevenzione della recidiva precoce di stato epilettico (SE), del danno neuronale SE-correlato e di declino cognitivo. Lo dimostrano i risultati di uno studio pubblicato su “Epilepsia”.

«Carvacrolo» spiegano gli autori, guidati da Aytakin Khalil, del National Hospital for Neurology and Neurosurgery di Londra (UK) «è un fenolo monoterpenico naturale che è stato suggerito avere un’azione sui canali TRPM7, sull’acido gamma-aminobutirrico (recettori GABA-A) e sui canali del sodio, oltre ad avere dimostrato di svolgere attività antinfiammatoria».

«I TRPM7 sono canali ionici transmembrana espressi ubiquitariamente, i quali sono costitutivamente attivi e vengono soppressi da alte concentrazioni intracellulari di magnesio libero e di Mg2+ATP, agendo così come sensori di magnesio» specificano.

Attività farmacologica svolta inibendo i canali ionici TRPM7
I canali TRPM7 sono espressi nel cervello, dove è stato dimostrato che sono importanti nel mediare la morte cellulare da anossia neuronale. Più di recente è stato riportato un ruolo patologico dei canali TRPM7 nei traumi cerebrali.

«L’eccessiva attività neuronale è il segno distintivo e caratteristico delle convulsioni e dell’SE e i canali ionici sono di importanza cruciale nel generare tale attività» ricordano Khalil e colleghi. «I canali TRPM7 possono rappresentare un obiettivo importante per l’epilessia, ma – mentre la ricerca si è focalizzata sulla morte neuronale – sorprendentemente poco è noto circa il ruolo dei canali TRPM7 nell’SE, nelle convulsioni, nell’epilessia e nelle sue comorbilità».

Comunque, «questa molecola è neuroprotettiva in modelli di ischemia cerebrale in vivo e in vitro, probabilmente attraverso la sua azione sui canali TRPM7» proseguono Khalil e colleghi «Pertanto il nostro scopo è stato quello di determinare l’effetto di carvacrolo sull’SE, sull’epilessia cronica, sulla morte cellulare e sul declino cognitivo post-SE».

Ridotto il declino cognitivo dopo le convulsioni, preservata la memoria
«Abbiamo condotto un monitoraggio wireless continuo elettroencefalografico (EEG) a lungo termine in vivo su modelli animali randomizzati al trattamento con carvacrolo o soluzione salina» spiegano gli scienziati. «Abbiamo inoltre valutato l’espressione del recettore TRPM7 e quantificato la morte cellulare indotta dalla crisi. Il paradigma del labirinto a T alternante è stato utilizzato per valutare la funzione della memoria».

L’immunocolorazione ha dimostrato che i canali TRPM7 sono ampiamente espressi nei neuroni all’interno dell’ippocampo. «Abbiamo trovato che carvacrolo ha inibito SE ricorrente e precoci crisi in vivo, ma non ha avuto effetto rilevabile nell’ippocampo sull’inibizione degli impulsi abbinati o sulle scariche delle fibre, indicando che non ha agito attraverso l’inibizione del canale del sodio o i recettori del GABA» proseguono.

Un potenziale trattamento modificante la malattia
«Sebbene lo sviluppo e la gravità dell’epilessia cronica non siano stati modificati dal trattamento, il declino cognitivo è apparso significativamente migliorato nei trattati con carvacrolo» affermano Khalil e colleghi.

«Considerando il mantenimento delle funzioni di memoria, si deduce che carvacrolo ha un effetto protettivo contro la morte cellulare SE-indotta SE in CA1 e nell’ilo, le regioni ippocampali più colpite dalla perdita di cellule nel modello di epilessia PPS (paraparesi spastica ereditaria)» aggiungono.

«Questi nostri risultati indicano che la somministrazione di carvacrolo inibisce i canali TRPM7, potendo migliorare gli outcomes dopo l’SE, e candidando la molecola a potenziale trattamento modificante la malattia» concludono i ricercatori.

Khalil A, Kovac, S, Morris G, et al. Carvacrol after status epilepticus (SE) prevents recurrent SE, early seizures, cell death, and cognitive decline. Epilepsia, 2017 Jan 13. [Epub ahead of print]

Effetti avversi sul sistema nervoso centrale dei nuovi farmaci antiepilettici.

I Ricercatori dell’Unità di Neurologia dell’ospedale Piero Palagi di Firenze, hanno effettuato una revisione sistematica ed una meta-analisi dei più frequenti effetti avversi sul sistema nervoso centrale, dei nuovi farmaci antiepilettici.
I dati sono stati ottenuti da studi controllati, in doppio-cieco, add-on, condotti su pazienti adulti affetti da epilessia.

Sono stati identificati 36 studi.

Non è stato possibile effettuare la meta-analisi per l’Oxcarbazepina ( Tolep ) e per la Tiagabina ( Gabitril ), poiché per ciascun farmaco è stato individuato un solo studio clinico.

E’ emerso che il Gabapentin ( Neurontin ) era fortemente associato alla sonnolenza ( differenza dei rischi, RD=0.13 ) e alle vertigini ( RD=0.11 ); la Lamotrigina ( Lamictal ) era associata alle vertigini ( RD=0.11 ), all’atassia ( RD=0.12 ) e alla diplopia ( RD=0.12 ); il Levetiracetam ( Keppra ) era associato alla sonnolenza ( RD=0.06 ); il Pregabalin ( Lyrica ) alla sonnolenza ( RD=0.11 ), alle vertigini ( RD=0.22 ), all’atassia ( RD=0.10 ) e al senso di fatica ( RD=0.04 ); il Topiramato ( Topamax ) era associato alla sonnolenza ( RD=0.09 ), alle vertigini ( RD=0.06 ), al danneggiamento cognitivo ( RD=0.14 ) e alla fatica ( RD=0.06 ); la Zonisamide ( Zonegran ) era associata alla sonnolenza ( RD=0.6 ), alle vertigini ( RD=0.06 ).

Il confronto tra i farmaci non è stato possibile. Un evento avverso a livello del sistema nervoso centrale era significativamente più frequente per il Levetiracetam, due per la Zonisamide e per il Gabapentin, tre per la Lamotrigina, e quattro per il Pregabalin e il Topiramato. ( Xagena2008 )

Zaccara G et al, Seizure 2008

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