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Ictus, trombolisi efficace fino a 9 ore dopo l’esordio nei pazienti con evidenza di penombra ischemica

Un gruppo internazionale di ricercatori ha scoperto dagli studi EXTEND ed EPITHET – i cui risultati cono stati pubblicati online su “JAMA Neurology” – che i pazienti con ictus che si presentavano oltre la finestra di 4,5 ore avevano benefici consistenti dall’attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) quando c’era evidenza di penombra ischemica (“mismatch” diffusione/perfusione).

Analisi aggregata degli studi EXTEND ed EPITHET
L’analisi aggregata a livello di singolo paziente dei due studi ha mostrato come le persone che hanno raggiunto la riperfusione con somministrazione endovenosa (IV) di alteplase al follow-up di 24-72 ore abbiano mostrato migliori esiti funzionali a 90 giorni (OR frequente: 7,7 vs i pari senza riperfusione, IC 95% 4,6-12,8).

Questo dato era coerente tra i sottogruppi che si presentavano da 4,5 a 6 ore o da 6 a 9 ore dopo l’insorgenza dei sintomi o dopo un ictus al risveglio, senza evidenza di interazione tra il tempo alla randomizzazione e l’effetto benefico della riperfusione, secondo gli autori dello studio, coordinati da Bruce Campbell, del Royal Melbourne Hospital in Australia.

Anche il rischio di emorragia intracerebrale sintomatica (SICH) non differiva nei tempi successivi al trattamento, poiché i pazienti trattati con alteplase hanno mostrato tassi di incidenza del 5,9% nel gruppo 4,5-6 ore, 7,1% nel gruppo 6-9 ore e 5,5% nel gruppo ictus al risveglio.

«Questo dato fornisce rassicurazione sul fatto che i benefici di alteplase IV potrebbero essere consistenti negli strati di pazienti con penombra ischemica» sostiene il gruppo di Campbell.

«Ulteriori studi verificheranno se la trombolisi IV può portare benefici ai pazienti con mismatch di perfusione fino a 24 ore dopo l’ultima volta in cui si è saputo che stavano bene» osservano gli autori.

Ricerche precedenti alla base dell’ampliamento della finestra terapeutica
Un lavoro precedente aveva suggerito che alteplase IV riduce la disabilità in pazienti dopo ictus ischemico (o con ictus insorgenza al risveglio) 4,5-9 ore dopo l’esordio, selezionati utilizzando il mismatch all’imaging di perfusione. Tali pazienti sono normalmente considerati non idonei alla trombolisi in base alla finestra standard di 4,5 ore.

EXTEND ed EPITHET erano due studi randomizzati eseguiti nel 2001-2018. Il team di Campbell ha incluso i 295 pazienti randomizzati ad alteplase o placebo dopo l’imaging di mismatch perfusorio 4,5-9 ore dopo l’inizio dell’ictus ischemico acuto. Di questi pazienti, 270 avevano riperfusione valutabile.

L’età media era di 76 anni nel gruppo riperfusione e 74 anni nel gruppo senza riperfusione. Gli uomini rappresentavano il 46,2% e il 61,0%, rispettivamente; e il punteggio mediano al basale della National Institutes of Health Stroke Scale erano, rispettivamente, 10 e 12.

Un limite della meta-analisi era che il vero tempo di insorgenza dell’ictus era spesso sconosciuto nei due studi.

Riferimento bibliografico:
Campbell BCV, Ma H, Parsons MW, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Hsu CY, Dewey HM, Butcher KS, Yan B, Desmond PM, Wijeratne T, Curtze S, Barber PA, De Silva DA, Thijs V, Levi CR, Bladin CF, Sharma G, Bivard A, Donnan GA, Davis SM. Association of Reperfusion After Thrombolysis With Clinical Outcome Across the 4.5- to 9-Hours and Wake-Up Stroke Time Window: A Meta-Analysis of the EXTEND and EPITHET Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2020 Nov 2. [Epub ahead of print] doi: 10.1001/jamaneurol.2020.4123.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/ictus-trombolisi-efficace-fino-a-9-ore-dopo-lesordio-nei-pazienti-con-evidenza-di-penombra-ischemica-33784/?fbclid=IwAR2AABs6nRsFu3pgBy9rl8hsvN7_y6AjJMzCDDBpVF8fyYb0CdoOyZ2myAk

Cosa succede alle persone colpite da ictus o da altre malattie neurologiche durante questa nuova fase di emergenza Covid-19?

Una corsa contro il tempo per aumentare, ancora una volta, la disponibilità dei posti letto per le persone colpite da infezione da Covid-19. A distanza di mesi, purtroppo, stiamo vivendo la seconda ondata di una delle più gravi emergenze sanitarie non solo del nostro Paese ma del mondo intero e stiamo assistendo nuovamente ad un profondo riadeguamento del sistema ospedaliero italiano. La Società Italiana di Neurologia (SIN), insieme ad A.L.I.Ce. Italia Odv (Associazione per la Lotta all’Ictus Cerebrale) e all’Organizzazione Italiana per lo Stroke (ISO) esprimono preoccupazione perché i posti letto dei reparti di neurologia di numerosi ospedali sono stati ancora una volta riconvertiti per la cura dei pazienti Covid-19anche in tempi di pandemia, però, un Sistema Sanitario Nazionale deve riuscire a garantire i migliori servizi possibili per i pazienti affetti da malattie non trasmissibili, in particolare per quelli con condizioni acute come ictus, traumi cranici, crisi epilettiche, polineuriti acute, sclerosi multipla, i cui trattamenti sono comunque sempre tempo-dipendenti.

Nei mesi più acuti della pandemia – ha commentato il Prof. Gioacchino Tedeschi, Presidente della Società Italiana di Neurologia (SIN) – sono diminuiti drasticamente non solo i controlli clinici di pazienti con varie patologie neurologiche, ma anche gli accessi in emergenza ai Pronto Soccorso per malattie diverse dalla infezione da Covid-19, in parte a causa della riorganizzazione degli ospedali e in parte anche per il timore, da parte della popolazione, di contrarre il virus in Ospedale. Sappiamo però che un ictus non curato, o curato in ritardo, comporta non solo un rischio di esito fatale, ma anche maggiori disabilità, con conseguenze drammatiche sulla vita delle persone e sui costi sanitari e sociali conseguenti alla malattia. E sappiamo anche che tanti pazienti affetti da malattie neurologiche croniche (demenza, malattia di Parkinson, cefalee, sclerosi multipla) non riescono, per gli stessi motivi, ad avere l’assistenza di cui necessitano”.

In questi ultimi giorni, in diverse Regioni, sono state già bloccate le attività di ricoveri non urgenti nelle strutture ospedaliere che hanno dovuto essere rapidamente riconvertite per le degenze Covid, ma questa seconda ondata non può trovarci impreparati come nella prima fase. È necessario mantenere il più possibile le attività, in risposta alle patologie e alle problematiche assistenziali dei pazienti non-Covid in elezione e in urgenza, sia in regime ospedaliero sia in quello ambulatoriale.

“Nel corso della prima fase della pandemia – ha dichiarato Nicoletta Reale, Presidente A.L.I.Ce. Italia Odv (Associazione per la Lotta all’Ictus Cerebrale) – la nostra Federazione aveva più volte lanciato l’allarme per la notevole diminuzione del numero dei pazienti con ictus cerebrale arrivati nei Pronto Soccorso dei nostri ospedali (circa il  40%-50% di accessi in meno rispetto allo stesso periodo dello scorso anno), continuando a sottolineare quanto fosse importante non sottovalutare i sintomi che possono costituire i “campanelli d’allarme” di questa patologia ed evidenziando come le persone colpite abbiano comunque continuato ad avere percorsi sicuri e dedicati”.

“Le Unità Neurovascolari o Centri Ictus (Stroke Unit) – ha aggiunto il Prof. Danilo Toni, Presidente Italian Stroke Organization (ISO) – sono riuscite e riescono ancora a rispondere al meglio alla situazione di emergenza, garantendo percorsi diagnostici e terapeutici efficienti ed efficaci; hanno gestito e continuano a gestire i pazienti in totale sicurezza, istituendo corsie specifiche e mantenendo un distanziamento sicuro durante tutto il percorso clinico assistenziale”.

Ma cosa succede a questi pazienti una volta terminata la fase acuta, se non ci sono posti letto disponibili nei reparti di Neurologia? Il percorso del paziente con ictus, così come con altre malattie neurologiche acute, una volta superata la fase di emergenza, prevede assistenza multiprofessionale nei reparti di Neurologia, dove le competenze specialistiche comportano una migliore prognosi, anche a distanza.

L’Associazione che rappresenta i pazienti colpiti da ictus nel nostro Paese in sintonia con i Neurologi italiani tramite le Società Scientifiche intendono far sentire nuovamente la propria voce, ribadendo quanto sia importante mantenere attivi i posti letto delle Neurologie in modo da garantire la continuità del trattamento più adeguato anche nella delicata fase del post ictus e della fase post-acuta delle altre malattie neurologiche. È fondamentale riuscire a organizzare al meglio, oltre alla routinaria assistenza al paziente, gli eventuali trasferimenti nelle neuroriabilitazioni, non trascurando le necessità di adattamento alla malattia e le possibili difficoltà di famiglie e caregiver, perno fondamentale di tutta la riorganizzazione, laddove sia possibile e auspicabilmente previsto il rientro al domicilio.

La riduzione e, in alcuni casi, la sospensione delle visite ambulatoriali e degli accessi ai Day Hospital neurologici a causa del Covid rischia di avere conseguenze catastrofiche, con un probabile aumento della mortalità e della disabilità, anche superiore a quello della prima ondata, cui si aggiunge un rischio ovviamente maggiore di non sopravvivere al virus per chi soffre di malattie cerebro-cardiovascolari.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/cosa-succede-alle-persone-colpite-da-ictus-o-da-altre-malattie-neurologiche-durante-questa-nuova-fase-di-emergenza-covid-19–33804/?fbclid=IwAR3DeQzkFl9X6KhulNQk8ChBYt2tXDCnJ-Zum9Vw1y_F_gw62D-6A2iVPf0

Emorragia intracerebrale in pazienti sotto antiaggreganti. È sicuro riavviare la terapia alla dimissione?

Il riavvio della terapia antiaggregante in pazienti con emorragia intracerebrale (ICH) da lieve a moderata non è associato a esiti funzionali peggiori. Lo suggerisce un’analisi retrospettiva i cui risultati sono stati pubblicati online su “Neurology”.

I pazienti con ICH lieve o moderatamente grave non hanno avuto alcuna differenza di outcome in termini di indipendenza funzionale o di parametri di qualità della vita correlata alla salute se ripristinavano o non ripristinavano la terapia antipiastrinica, riferiscono gli autori, capeggiati da Ching-Jen Chen, della University of Virginia a Charlottesville (USA).

Una decisione sempre difficile
«Nei pazienti con ICH sottoposti a terapia antipiastrinica i medici spesso devono far fronte alla decisione di riavviare o meno la terapia antipiastrinica al momento della dimissione» ricordano.

«Sebbene l’uso di antipiastrinici dopo l’ICH sia associato a una diminuzione dell’incidenza di eventi ischemici cardiovascolari senza un rischio elevato di recidiva di ICH, gli outcome funzionali e le misure di qualità della vita correlate alla salute in queste circostanze sono rimaste poco chiare» specificano. «Queste misure potrebbero non essere rappresentate accuratamente solo dall’incidenza di eventi cardiovascolari ischemici o ICH ricorrenti».

L’efficienza della terapia antipiastrinica nella prevenzione primaria e secondaria degli eventi ischemici ha portato a un loro uso più ampio che, nonostante i benefici complessivi, può aumentare il rischio di ICH spontanee. Non occorre sottolineare che, per i pazienti che sopravvivono a un ictus emorragico iniziale, un secondo ICH è collegato a ulteriori morbilità e mortalità.

Studiati i pazienti dello studio ERICH
In questa analisi, i ricercatori hanno valutato i pazienti dalla coorte di casi di ICH spontanea dello studio ERICH (Ethnic/Racial Variations of Intracerebral Emorrhage). Tutti i pazienti hanno usato la terapia antipiastrinica prima di presentarsi con ICH.

Un totale di 859 pazienti con ICH spontaneo si è qualificato per lo studio: 127 sono stati riavviati in terapia antipiastrinica dopo la dimissione ospedaliera, 732 no. Usando il punteggio di propensione, i ricercatori hanno abbinato i gruppi in proporzione 1: 1, con ciascuna coorte costituita da 107 pazienti.

Il posizionamento del drenaggio ventricolare esterno (EVD) – 15,9% vs 6,5% – e quello dello shunt del liquido cerebrospinale (CSF) – 6,5% vs 0,9% – erano più comuni tra i pazienti che non avevano ricominciato la terapia antipiastrinica; altrimenti, le coorti erano simili.

L’outcome primario era un punteggio alla Rankin Scale modificata (mRS) da 0 a 2 (indipendenza funzionale) a 90 giorni. Gli outcome secondari includevano outcome eccellenti (punteggio mRS da 0 a 1), mortalità e misure disabilità e di qualità della vita correlata alla salute.

Per l’outcome primario i due gruppi non mostravano differenze significative (36,5% vs 43,9%, P = 0,105). La differenza nella frequenza dell’outcome primario non era significativa ed è rimasta tale dopo aggiustamento per conta piastrinica, storia di endoarteriectomia carotidea, posizionamento di EVD e dello shunt CSF. Nessuna differenza è stata trovata negli outcome secondari.

«Nonostante la decisione di ricominciare la terapia antipiastrinica rimanga a discrezione del medico curante, il riavvio della terapia antiaggregante dovrebbe essere considerato nei pazienti con emorragie di gravità da lieve a moderata e con significativi fattori di rischio cardiovascolare» secondo Chen e colleghi.

Non pochi i limiti dell’analisi
Gli autori hanno elencato alcune limitazioni al loro studio. Non potevano differenziare l’indicazione specifica per l’uso della terapia antipiastrinica in ciascun paziente e i risultati potrebbero essere stati influenzati dall’indicazione come elemento confondente.

Solo l’1,6% dei pazienti con ICH ha ripreso la duplice terapia antiaggregante (DAPT) dopo il ricovero, pertanto il confronto tra la ripresa della duplice terapia rispetto alla monoterapia non ha potuto essere attuato.

I ricercatori non avevano informazioni su recidive di ICH, complicazioni emorragiche, eventi cardiovascolari e complicanze tromboemboliche dopo la dimissione. Non erano disponibili differenze in termini di specifici farmaci antipiastrinici e dosi di terapia.

I risultati, infine, potrebbero non essere applicabili a tutti i pazienti con ICH: la maggior parte delle persone in questo studio aveva punteggi ICH relativamente bassi e volumi ridotti di ICH.

Riferimento bibliografico:
Chen CJ, Ding D, Buell TJ, et al. Restarting antiplatelet therapy after spontaneous intracerebral hemorrhage: Functional outcomes. Neurology. 2018 May 30. doi: 10.1212/WNL.0000000000005742. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/emorragia-intracerebrale-in-pazienti-sotto-antiaggreganti-sicuro-riavviare-la-terapia-alla-dimissione-27099

Ictus ischemico, antagonista dell’Interleuchina-1 riduce l’infiammazione predittiva di esiti peggiori

Un farmaco antinfiammatorio somministrato a pazienti nelle prime fasi di un ictus è in grado di ridurre il dannoso stato infiammatorio contestuale al processo ischemico. Lo hanno dimostrato ricercatori dell’Università di Manchester e del Salford Royal NHS Foundation Trust in uno studio di fase 2 denominato SCIL-STROKE (Subcutaneous Interleukin-1 Receptor Antagonist in Ischemic Stroke) pubblicato online su “Stroke”.

Il farmaco, antagonista del recettore dell’Interleuchina-1 (IL-1Ra) e già autorizzato (con il nome di Kineret) per il trattamento dell’artrite reumatoide, è stato somministrato con una piccola iniezione per via sottocutanea senza causare ai pazienti alcuna reazione avversa identificabile.

«La proteina Interleuchina-1 (IL-1) fa parte delle difese del corpo ed è naturalmente prodotta per combattere una serie di malattie» ricordano gli autori, guidati da Craig J. Smith, del Greater Manchester Comprehensive Stroke Centre, presso il Manchester Academic Health Science Centre del Salford Royal NHS Foundation Trust (UK).

Tuttavia, gli scienziati dell’Università di Manchester avevano precedentemente dimostrato che la stessa IL-1 aumenta l’infiammazione e le lesioni cerebrali dopo un ictus. L’IL-1Ra agisce appunto bloccando l’azione di IL-1, che viene rilasciato nel corpo a seguito di un danno causato da un ictus.

Craig e colleghi, al momento, non sono in grado di dire con sicurezza in questa fase quanto la riduzione dell’infiammazione possa avere un impatto sugli esiti clinici.

Lo studio, finanziato dalla Stroke Association, fa seguito a ricerche precedenti che hanno dimostrato come questo farmaco somministrato per terapia endovenosa abbia ridotto l’infiammazione in pazienti con ictus o emorragia subaracnoidea.

Inizio del trattamento entro sei ore dall’insorgenza dei sintomi
Lo studio SCIL-STROKE – un trial in doppio cieco in cui l’IL-1Ra era testato contro placebo – ha valutato solo pazienti colpiti da ictus ischemico.

Gli 80 partecipanti allo studio – condotto presso il Greater Manchester Stroke Centre at Salford Royal – hanno ricevuto 6 dosi di farmaco o placebo per tre giorni. La prima dose è stata somministrata entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus.

I marker infiammatori sono stati misurati nel plasma prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento in corso di studio.

«Nonostante gli ictus interessino persone diverse in modi differenti, per molte persone hanno un effetto devastante sulla loro salute e sul loro benessere a lungo termine» hanno sottolineato gli autori «ed è noto che un’infiammazione eccessiva dopo un ictus è dannosa e predittiva di un esito peggiore nei pazienti».

Grazie a questo studio, affermano Smith e colleghi, «abbiamo dimostrato che le iniezioni di IL-1Ra, iniziate entro sei ore di esordio dell’ictus, riducono significativamente i marker infiammatori nel plasma dei pazienti».

Speranze affidate a trial confermativi già in fase di avvio
«Questo studio si basa su prove che IL-1Ra aiuta a ridurre l’infiammazione e il danno cerebrale in un’ampia gamma di pazienti colpiti da ictus subito dopo un’evento acuto» ha dichiarato Hilary Reynolds, direttore esecutivo di Strategia e Ricerca presso la Stroke Association. «Il farmaco deve essere somministrato rapidamente, tramite iniezione o una flebo».

«Ciò significa che può essere utilizzato in diverse situazioni» ha proseguito. «Per esempio potrebbe essere dato in ambulanza sulla via per l’ospedale. Il cervello perde circa 2 milioni di cellule cerebrali al minuto durante un ictus, quindi questo potrebbe costituire un importante passo in avanti nel trattamento rapido ed efficace dell’ictus».

«Questa ricerca» ha peraltro ammesso «non ha ancora provato che questo farmaco possa ridurre l’invalidità del paziente in fase post-ictale. Tuttavia, se ulteriori trial avranno successo, è auspicabile che si possano migliorare notevolmente gli esiti e la qualità della vita per le persone che hanno subito un ictus».

Ulteriori ricerche sono necessarie per verificare se l’IL-1Ra è un trattamento efficace per ictus ischemico e se può essere somministrato insieme attuali trattamenti come farmaci trombolitici.

Lo stesso gruppo di ricerca ha dimostrato che il farmaco riduce l’infiammazione ed è sicuro anche nei pazienti con emorragia subaracnoidea.

Per verificare definitivamente se l’IL-1Ra migliora gli esiti dei pazienti con emorragia subaracnoidea, prenderà il via quest’anno uno studio nazionale con questo farmaco su 1.000 pazienti finanziato dal Medical Research Council e dal National Institute for Health Research.

Contestualmente partirà un altro studio su 80 pazienti con emorragia intracerebrale finanziato dal National Institute for Health Research. Questo trial verificherà la riduzione dei marker infiammatori e testerà la sicurezza di IL-1Ra nell’emorragia intracerebrale. 

Riferimento bibliografico:
Smith CJ, Hulme S, Vail A, et al. SCIL-STROKE (Subcutaneous Interleukin-1 Receptor Antagonist in Ischemic Stroke): A Randomized Controlled Phase 2 Trial. Stroke, 2018 Mar 22. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.020750. [Epub ahead of print]

 

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/ictus-ischemico-antagonista-dellinterleuchina-1-riduce-linfiammazione-predittiva-di-esiti-peggiori-26440

Ictus: in Italia 120mila nuovi casi ogni anno, uno su 3 avrà gravi disabilità

Secondo una recente indagine l’incidenza dell’ictus passa dallo 0,2% nella fascia 55-64 anni allo 0,8% nella fascia 65-74. Si sale al 2,2% nella fascia 75-84 sino al 3,2% degli over 84. L’incidenza tra sessi è similare oltre i 75 anni, mentre sotto questa soglia di età le donne sono colpite meno.

In Italia, l’ictus colpisce circa 120mila persone ogni anno. È il più grande produttore di disabilità grave in tutti i paesi sviluppati, incluso il nostro, nonché la seconda causa di morte, con l’11,1% di decessi.

Il 30% di questi 120mila hanno come conseguenza dei deficit motori, cognitivi o di linguaggio, e necessitano di trattamento riabilitativo. Circa il 50% dei pazienti che afferiscono alla riabilitazione neurologica sono infatti pazienti con effetti di ictus.

Undici persone su 100 muoiono, in seguito a un ictus, nell’arco di trenta giorni, mentre salgono a 16 quelli che non ce la fanno nell’arco di un anno. Un problema che non solo potrebbe essere fatale, ma che comporta spesso anche gravi conseguenze a lungo termine.

Nel 35% dei pazienti colpiti, infatti, residua una disabilità grave. Nell’80% dei casi italiani si tratta, per l’esattezza, di ictus di tipi ischemico, mentre nel restante 20% è di natura emorragica. Secondo una recente indagine l’incidenza dell’ictus passa dallo 0,2% nella fascia 55-64 anni allo 0,8% nella fascia 65-74. Si sale al 2,2% nella fascia 75-84 sino al 3,2% degli over 84.

IL CONGRESSO SIRN 2018 – Se ne parla a Trieste, presso il Palazzo dei Congressi della Stazione Marittima, durante il 18° Congresso Nazionale della Società Italiana di Riabilitazione Neurologica – SIRN, presieduto dal Prof. Carlo Cisari, Presidente SIRN , sino a domani 7 aprile. Al centro dell’attenzione, ictus, robotica, disabilità: questi i principali filoni che verranno seguiti. Ma i temi relativi alla neuroriabilitazione che verranno trattati saranno numerosi. Cinquecento gli specialisti presenti.

IL RUOLO DELLA NEURORIABILITAZIONE – La riabilitazione è un lavoro di gruppo che riguarda più professionalità: il medico, il fisioterapista, il terapista occupazionale, lo psicologo, l’infermiere, il bioingegnere. Nella SIRN, infatti, non sono iscritti solo medici, ma tutti gli operatori del team riabilitativo.

“La neuroriabilitazione – spiega Cisari- è la riabilitazione della disabilità di origine neurologica; le tematiche che tocca vanno dall’ictus ai traumi cranici e a tutti i traumi della strada, le sclerosi multiple, le polineuropatie, il morbo di Parkinson. Sono tutte patologie neurologiche che danno luogo a disabilità. La riabilitazione ha lo scopo poi di trattare queste disabilità e di favorire l’inserimento sociale e lavorativo delle persone colpite. La disabilità può presentarsi in tutte le età, includendo giovani e meno giovani”.

NUMERI IN CALO – Dal 1990 al 2013 l’incidenza dell’ictus ischemico si è ridotta, passando da 128 a 114/100.000/anno. Nel dettaglio, si è ridotta significativamente nei soggetti di età maggiore di 60 anni, soprattutto grazie al controllo dei fattori di rischio, ed è rimasta sostanzialmente immodificata in quelli di età compresa tra i 45 ed i 59 anni. Per quanto riguarda l’ictus emorragico, nello stesso arco temporale, la sua incidenza è risultata stabile, con 53 casi per 100.000 all’anno.

“Il recente rapporto SAFE (Stroke Alliance for Europe” “L’impatto dell’ictus in Europa”), pubblicato nel 2017, ha segnalato che in Italia negli ultimi vent’anni l’incidenza di primi episodi cerebrovascolari è diminuita del 29% – spiega Stefano Paolucci, Direttore U.O. complessa Riabilitazione Solventi Fondazione S. Lucia – IRCCS di Roma – con 120.000 i nuovi casi ogni anno e con circa 930.000 casi di sopravvissuti, con postumi più o meno invalidanti. L’incidenza tra sessi è similare oltre i 75 anni, mentre sotto questa soglia di età le donne sono colpite meno”.

COME COMPORTARSI – I recenti dati sottolineano un lieve miglioramento, ma ciò nonostante non occorre mai abbassare la guardia, perché un fenomeno del genere potrebbe essere fatale anche senza preavvisi e senza piccoli episodi che lo precedono. Massima attenzione, quindi, nel riconoscere i sintomi principali: improvvisa diminuzione della forza, difficoltà nel parlare e bocca asimmetrica.

“Se sospettate che il malore vostro o di un familiare sia ictus, provate l’approccio “Rapido” – dichiara il Dott. Mauro Zampolini, Specialista in Neurologia e Medicina Fisica e Riabilitazione e Direttore del Dipartimento di Riabilitazione della ASL3 – Regione dell’Umbria – Questo è l’acronimo delle seguenti parole: Ridi, chiedete alla persona di sorridere e osservate se la bocca è asimmetrica; Alza le braccia, verificate se riesce a sollevarne una sola; Parla, verificate se riesce ad esprimersi in maniera comprensibile o confusa; IctusDomanda aiuto, chiamate immediatamente il 118 e descrivete correttamente i sintomi in modo che gli operatori possano comportarsi in maniera adeguata; Orario, prendete nota dell’ora esatta in cui sono iniziati i sintomi, un’informazione importante per operare entro le 3 – 4,5 ‘golden hour’”.

Importante è intervenire prima possibile, ma altrettanto importante è la riabilitazione che deve limitare le conseguenze disabilitanti dell’ictus. Anche la riabilitazione deve essere iniziata fin dai primi giorni dopo l’esordio dell’ictus, deve essere effettuata con una sufficiente intensività e deve essere il risultato di diversi professionisti che curano i vari aspetti della riabilitazione motoria, cognitiva, del linguaggio e deve accompagnare il recupero fino al miglior reinserimento possibile nelle attività quotidiane.

 

fonte: https://www.pharmastar.it/news/primo-piano/ictus-in-italia-120mila-nuovi-casi-ogni-anno-uno-su-3-avr-gravi-disabilit-26431

Farmaco neuroprotettivo senza aumento di rischio emorragico nei pazienti con ictus sottoposti a trombectomia

Un farmaco che è stato sviluppato per essere neuroprotettivo pur non aumentando il rischio di sanguinamento è sicuro alla massima dose testata e non aumenta il tasso di emorragia nei pazienti con ictus. Lo suggeriscono i risultati di un nuovo studio, denominato RHAPSODY, presentati a Los Angeles, durante l’International Stroke Conference (ISC) 2018.

Precedenti studi condotti con altri agenti neuroprotettivi nel contesto dell’ictus sono falliti, ma questo nuovo trial potrebbe essere diverso in quanto è il primo a valutare un tale tipo di agente nell’ambito della trombectomia, per cui a essere bersaglio del farmaco in questo caso è il tessuto a rischio.

Sebbene i risultati relativi all’emorragia non abbiano raggiunto la significatività, sono comunque «interessanti» e «in linea con la nostra previsione» ha detto l’autore principale dello studio, Patrick Lyden, Direttore del Dipartimento di Neurologia del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles «e supportano l’ipotesi che il farmaco non sia pericoloso come anticoagulante».

La molecola in esame è una variante ricombinante del recettore attivato dalla proteasi (PAR) della proteina C attivata (APC). È stato creato per conservare la capacità di proteggere le cellule cerebrali – per esempio, i neuroni, le cellule epiteliali, la glia – ma anche per stabilizzare la barriera emato-encefalica e avere un effetto meno anticoagulante.

Per l’autore principale, ora si chiude l’era delle “pallottole magiche”
Lyden ha spiegato che questo agente ha diverse qualità uniche, una delle quali è che sembra funzionare anche se somministrato relativamente tardi dopo un ictus. «La maggior parte dei nostri composti che hanno fallito funzionavano solo quando venivano somministrati immediatamente. Con questo ci sono di fatto alcune prove in modello murino che funziona fino a 24 ore».

Inoltre, la maggior parte degli agenti neuroprotettivi precedentemente testati funzionavano mediante un singolo meccanismo, ha aggiunto Lyden. «Erano come ‘pallottole magiche’ che tentavano di colpire un singolo step in una cascata di eventi ischemici molto complicata». Invece la molecola attualmente in fase di test, ha proseguito, una volta che si è legata al PAR, attiva diverse vie pro-sopravvivenza nella cellula volte a salvare la cellula stessa dall’insulto ischemico.

Scopo del RHAPSODY: trovare la dose sicura del farmaco
Il nuovo studio multicentrico, controllato con placebo e in doppio cieco, è stato disegnato per trovare una dose sicura del farmaco – chiamato 3K3A-APC – che potrebbe essere utilizzata nei pazienti con ictus in cui il rischio di sanguinamento rappresenta una seria preoccupazione.

Lo studio ha randomizzato 44 pazienti con ictus ischemico acuto a ricevere un placebo e 66 a ricevere 3K3A-APC. Le caratteristiche demografiche erano tipiche di una popolazione con ictus. Per esempio, il punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale era di 14 sia nel gruppo trattato che in quello placebo.

In aggiunta al placebo o al farmaco di trattamento, i pazienti hanno ricevuto anche solo l’attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) per via endovenosa (circa la metà di ciascun gruppo), la sola trombectomia meccanica (5%) o entrambi gli interventi (poco più del 40%). Il protocollo prevedeva quattro dosi del farmaco: 120 mcg/kg, 240 mcg/kg, 360 mcg/kg e 540 mcg/kg – dati in cinque boli distribuiti su 5 ore.

In quasi tutti i pazienti sottoposti a trombectomia, il 3K3A-APC è stato somministrato in anticipo. In coloro che ricevevano tPA, ai medici curanti veniva chiesto di aspettare 30 minuti prima di iniziare la prima dose di 3K3A-APC. «La ragione è che c’è una preoccupazione residua relativa alla sicurezza», dato che il farmaco è un anticoagulante, come ha spiegato Lyden.

Lo scopo principale dello studio era quello di trovare la massima dose sicura senza una tossicità dose-limitante (DLT) superiore al 10%. Si sono avuti sette DLT (4 nel gruppo placebo e 3 nel gruppo di trattamento). I ricercatori hanno determinato che 540 mcg/kg era la dose massima tollerata, con un tasso stimato di DLT di circa il 7%.

Quando i ricercatori hanno esaminato il tasso di emorragia al 30° giorno, il 67,4% dei pazienti trattati con 3K3A-APC presentava qualche evidenza di emorragia rispetto all’86,5% di quelli che assumevano il placebo (p = 0,05). Il volume totale di sangue nel cervello era di 0,8 mL nel gruppo di trattamento e di 2,1 mL nel gruppo placebo (P = 0,07).

Che il farmaco non abbia peggiorato il sanguinamento è una scoperta importante. «Somministrare un anticoagulante insieme al tPA è considerato pericoloso» ha specificato Lyden. «Dovevamo dimostrare che non stavamo peggiorando le cose e abbiamo verificato che» sotto questo profilo «non ci sono dubbi».

Oltre a quelli relativi alla sicurezza, i ricercatori hanno raccolto dati di farmacocinetica, ma questi risultati non sono stati ancora presentati. Sebbene i ricercatori abbiano anche raccolto i punteggi mRS (modified Rankin Scale) a 90 giorni, tale analisi esplorativa è «ancora in corso», è stato spiegato.

Studi futuri con 3K3A-APC richiederanno che tutti i pazienti siano sottoposti a trombectomia. Un trial di fase 2b è in programma per confermare i risultati attuali, ha annunciato infine Lyden.

C’è chi dice no
Una certo scetticismo è stata manifestato da Larry B. Goldstein, condirettore del Kentucky Neuroscience Institute dell’Università del Kentucky, a Lexington, il quale ha sottolineato come questo tipo di strada sia stata già percorsa senza successo.

Questo nuovo studio, ha aggiunto, rappresenta un progresso significativo in quanto ad almeno alcuni dei pazienti i coaguli sono stati rimossi mediante trombectomia. «Questo solo aspetto è importante e può cambiare l’intera questione» ha commentato.

Uno dei maggiori problemi di molti dei precedenti studi sulla neuroprotezione consisteva nel fatto che «non eravamo nemmeno sicuri che il farmaco che stavamo somministrando, e che pensavamo fosse neuroprotettivo, stesse effettivamente raggiungendo il tessuto» motivo di preoccupazione, ha chiarito Goldstein.

Per cui, ha sostenuto, «quei farmaci che prima abbiamo abbandonato potrebbero effettivamente aver funzionato se fossimo riusciti a portarli sul tessuto che era a rischio».

International Stroke Conference (ISC) 2018. Late breaking abstract 18. Presented January 26, 2018.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/farmaco-neuroprotettivo-senza-aumento-di-rischio-emorragico-nei-pazienti-con-ictus-sottoposti-a-trombectomia-26028

Il rischio di ictus non aumenta con un abbassamento intensivo della pressione sistolica

L’abbassamento intensivo della pressione arteriosa sistolica (SBP) a livelli inferiori a 120 mmHg non aumenta il rischio di ictus, anche con una bassa pressione arteriosa media (MAP). Lo dimostra una nuova ricerca presentata a San Diego (USA), nel corso dell’ANA 2017: 142nd Annual Meeting of the American Neurological Association.

«I nostri risultati suggeriscono che i medici possono ridurre con sicurezza la SBP quando trattano i pazienti con ipertensione, senza preoccuparsi di causare inavvertitamente un ictus a causa di un’ipoperfusione cerebrale dovuta a un’eccesiva riduzione della SBP stessa» affermano gli autori, capitanati da Jack Tsao, dell’University of Tennessee Health Science Center.

Le evidenze dello studio SPRINT
Mentre le raccomandazioni cliniche richiedono tipicamente target di SBP inferiori a 140 mmHg nella prevenzione di eventi ictali e cardiovascolari (CV), nello studio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) è stato dimostrato che sforzi intensivi per raggiungere obiettivi inferiori, sotto i 120 mmHg, riducono ulteriormente gli eventi CV fatali e la mortalità.

Tuttavia, i pazienti che hanno ottenuto una SBP inferiore a 120 mmHg nello studio hanno mostrato tassi più elevati di ipotensione, che avrebbero potuto portare alla diminuzione della pressione di perfusione cerebrale e a un aumento del rischio di ictus, osservano gli autori.

Per valutare meglio gli effetti di una SBP più bassa sul rischio di ictus, Tsao e colleghi hanno ulteriormente valutato i dati relativi a 8.844 partecipanti allo studio SPRINT, determinando la MAP e la pressione di polso (PP) dalle misure di SBP e di pressione arteriosa diastolica del paziente.

I risultati della nuova analisi e il key message
Per l’analisi sono state utilizzate le MAP e le PP più basse dei pazienti nel periodo di follow-up. Durante un follow-up mediano di 3,26 anni, sono stati 132 casi di ictus (1,49%) e 187 casi di sincope (2,1%). La MAP media minima era di 78,21 mmHg e la PP media minima era di 45,10 mm Hg. Mentre la MAP e la PP più basse sono state associate a un aumento del rischio di ipotensione e sincope, nessuna delle due è stata collegata a un aumentato rischio di ictus.

Il rischio di ictus è aumentato costantemente di circa il 31% per ogni incremento di 5 mmHg della MAP (rapporto di rischio corretto [HR]: 1,31) e di circa il 30% per ogni incremento di 5 mmHg della PP (HR: 1,30). Allo stesso modo, il rischio di sincope è aumentato del 39% per ogni incremento di 5 mmHg della MAP (HR: 1,14) e del 14% per ogni incremento di 5 mmHg della PP (HR: 1,14).

«Pensavamo che avremmo visto un aumento del rischio di ictus con una MAP insufficiente, quindi siamo stati veramente felici di scoprire che la nostra ipotesi primaria – cioè che ci sarebbe un rischio aumentato di ictus – non è stata confermata» hanno detto Tsao e colleghi.

«Il key message per i clinici e per i pazienti è che ridurre la SBP usando farmaci nel quadro di una diagnosi di ipertensione ridurrà il rischio di malattie CV, ictus e morte» ha aggiunto. «Il trattamento aggressivo per ottenere una SBP sotto i 120 mm Hg è un’azione positiva e non porterà a un aumento del rischio di danno da ictus per SBP troppo bassa» hanno ribadito.

Confermata la validità delle misurazioni effettuate
È stato inoltre sottolineato che le misure ricavate dallo studio SPRINT, sottoposte da qualcuno a critiche, erano effettivamente valide. «Abbiamo parlato con l’azienda che ha realizzato i monitor per lo studio SPRINT e abbiamo rilevato che la misura della SBP era un valore reale mentre la pressione arteriosa diastolica è stata derivata» hanno spiegato gli autori.

«Abbiamo anche scoperto che vi era una buona correlazione tra le misurazioni manuali della pressione arteriosa sistolica e diastolica e quella del sistema automatizzato, tali che le misurazioni della pressione sanguigna sistolica e diastolica del sistema utilizzato erano entro un range di 1 a 3 mm Hg, ben dentro un margine di variabilità accettabile» hanno proseguito.

«Quindi crediamo che il nostro approccio sia valido, che la pressione sanguigna automatizzata è l’approccio utilizzato dalla maggior parte dei centri medici e che qualsiasi terapia utilizza queste misurazioni per regolare la terapia nella pratica clinica» hanno detto gli autori.

Inoltre i risultati sono stati ulteriormente convalidati con dati aggiuntivi. «Anche con il piccolo margine di varianza, non abbiamo trovato un rischio maggiore di ictus alle misure di MAP più basse e ciò è stato convalidato con un secondo set di dati [che non è stato presentato] in cui la pressione del sangue è stata misurata manualmente».

Conformemente a dati precedenti – è stata la conclusione – lo studio indica che un tasso di eventi clinici di ictus, anche sotto una prospettiva teorica di ipoperfusione, non appare manifesto, e questo è rassicurante in termini di attuazione le linee guida relative a un controllo più stringente della pressione arteriosa

link: https://www.pharmastar.it/news/neuro/il-rischio-di-ictus-non-aumenta-con-un-abbassamento-intensivo-della-pressione-sistolica-25143

Riferimento bibliografico:
ANA 2017: 142nd Annual Meeting of the American Neurological Association. Abstract M150. October 2017.

Diet Drinks Linked to Increased Stroke and Dementia Risk (in lingua originale)

New question marks over the safety of diet soda have arisen following a study linking intake of artificially sweetened beverages to both stroke and dementia.

The study, published online in Stroke on April 20, showed that consumption of one can of diet soda or more each day was associated with a three times increased risk for stroke and dementia over a 10-year follow-up period compared with individuals who drank no artificially sweetened beverages.
“There are many studies now suggesting detrimental effects of sugary beverages, but I think we also need to consider the possibility that diet drinks may not be healthy alternatives,” lead author, Matthew P. Pase, PhD, Boston University School of Medicine, Massachusetts, told Medscape Medical News.
“We can’t show cause and effect in this study as it is observational in design, but given the popularity of diet drinks we desperately need more research on this question.”
He is not yet recommending against diet beverages based on this study, he added, “but I would urge caution — especially to those individuals who consume multiple diet drinks daily. I believe we need to rethink the place of these drinks.”
It is possible that the observation could be due to reverse causality, he noted. “It is not clear whether the diet sodas are causing stroke and dementia or whether unhealthy people gravitate more towards these drinks than healthier people.
“If you already have cardiovascular risk factors, you are likely to have been advised to lower your sugar intake and so may move away from sugary beverages to diet drinks,” Dr Pase said. “We did find that a higher intake of diet soda was linked to diabetes at baseline, but again we don’t know which came first. Did the diet drinks increase the risk of developing diabetes, or did diabetic patients choose diet drinks as they have to limit their sugar intake?”

The link between diet drinks and dementia became nonsignificant when adjusted for vascular risk factors. Dr Pase suggested this could be because the association may be mediated through vascular risk factors — artificial sweeteners could be increasing vascular risk factors. “Or it could just be that people with vascular risk factors drink more diet sodas, which is perfectly possible as they could have been advised to cut down on sugar.”
The link with ischemic stroke was still there in all models after adjustment for all other risk factors.
Sugar-sweetened beverages were not associated with stroke or dementia risk, but the authors say this should not be taken as evidence that sugary drinks are safe.
“There are many other studies suggesting harmful effects of sugar-sweetened drinks, and we did not have large enough numbers of people consuming sugary drinks in our current study for reliable information on this,” Dr Pase said. “We had much larger numbers of individuals reporting intake of artificially sweetened drinks.”

Another study by the same group, published online in Alzheimer’s and Dementia on March 5, shows a link between consumption of both sugar-sweetened and artificially sweetened beverages and reduction in brain volume in a middle-aged cohort. In the cross-sectional study, the sugary drinks, which included both soda and fruit juice, were also associated with worse episodic memory.
“Greater intake of total sugary beverages, fruit juice, and soft drinks were all associated with characteristics of preclinical Alzheimer’s disease,” the authors concluded. “Additional studies are warranted to confirm our findings and evaluate if sugary beverages are associated longitudinally with worsening of subclinical Alzheimer’s disease and with incident Alzheimer’s disease.”

from: www.medscape.com

Pazienti colpiti da ictus, nasce la Carta dei diritti per una cura migliore.

L'ictus è una delle principali cause di mortalità e una delle principali cause di disabilità. Oltre 17 milioni di persone nel mondo sono colpiti da ictus ogni anno (200mila in Italia) e sei milioni sono le vite perse per questa patologia. Ogni due secondi qualcuno è vittima di un ictus, indipendentemente dall'età o dal sesso. Dietro questi numeri, però, ci sono vite reali. Nasce la Carta dei Diritti della Persona Colpita da Ictus che identifica gli aspetti della cura che sono importanti per tutti i pazienti colpiti da ictus e per i loro familiari, in tutto il mondo.

Nonostante queste statistiche sconcertanti, molte persone colpite da ictus non sono in grado di accedere alle cure, alla riabilitazione e al sostegno che potrebbero garantire maggiori possibilità di un buon recupero funzionale e una vita più sana, più produttiva e indipendente.

La Carta dei Diritti della Persona Colpita da Ictus è una priorità importante per la World Stroke Organization (Organizzazione Mondiale dell’Ictus). Questi diritti identificano gli aspetti della cura che sono importanti per tutti i pazienti colpiti da ictus e per i loro familiari, in tutto il mondo.

Già dieci anni fa nel Consensus Statement della World Stroke Organization era stato sottolineato che tutti i pazienti con ictus in Europa dovessero essere ricoverati e trattati in una Stroke Unit eppure non è ancora così per tutti e in Italia ne mancano all’appello circa il 50% rispetto al fabbisogno territoriale.

La Carta dei Diritti è uno strumento che può essere utilizzato per comunicare ciò che le persone colpite da ictus pensano sia più importante per il loro recupero. Molti aspetti di assistenza considerati importanti per le persone colpite da ictus e inclusi in questo documento, hanno dimostrato di ridurre la mortalità e la disabilità dopo ictus.

“L’ictus è la prima causa di disabilità in età adulta e può lasciare esiti neurologici come paresi di un lato del corpo, difficoltà di parola e della vista e causare l’insorgenza di epilessia e demenza vascolare” racconta la professoressa Valeria Caso Neurologa presso l’Ospedale Misericordia di Perugia e Presidente dell’European Stroke Organization “eppure molti dei 200mila casi che si verificano ogni anno in Italia sarebbero prevenibili, ad esempio monitorando e tenendo sotto controllo l’ipertensione arteriosa (che è un importante fattore di rischio) e la fibrillazione atriale; moderni ed avanzati sistemi di monitoraggio del ritmo cardiaco, talmente piccoli da poter essere impiantati sotto la pelle, permettono di controllare le alterazioni del cuore e stabilire una corretta terapia anticoagulante, abbattendo così il rischio di ictus e delle sue recidive.”

Lo hanno raccomandato anche i cardiologi europei nelle recentissime Linee Guida dell’European Society of Cardiology 2016 in cui è stato indicato che a seguito di un ictus criptogenico, quello di cui non è nota la causa primaria, è opportuno utilizzare un monitor cardiaco impiantabile per diagnosticare la Fibrillazione Atriale e se presente, ricorrere alla terapia con anticoagulanti orali con lo scopo di prevenire “recidive” ovvero un possibile secondo evento di ictus.

Recidive che impattano pesantemente sui dati epidemiologici con circa 39mila casi l’anno pari al 20% di tutti gli ictus.

La Carta dei Diritti della Persona Colpita da Ictus non è un documento legale ma è stata sviluppata da un gruppo di pazienti colpiti da ictus e familiari/assistenti di ogni regione del mondo che hanno completato i questionari atti a capire eventuali differenze ed esigenze peculiari nelle diverse parti del mondo. Le loro risposte hanno dimostrato che ciò che è considerato importante per il recupero dall’ictus non varia in funzione del paese di provenienza.

Prevenzione primaria dell’ictus, efficace l’integrazione di acido folico in adulti ipertesi con ipercolesterolemia totale.

La presenza di elevati di elevati livelli di colesterolo totale possono modificare i benefici della terapia con acido folico in pazienti colpiti da un primo ictus. Inoltre la supplementazione di acido folico riduce il rischio di primo ictus associato a un’elevata colesterolemia totale del 31% tra soggetti adulti ipertesi senza storia di gravi malattie cardiovascolari. Sono i risultati principali di uno studio pubblicato su “Stroke”.

«L’ipercolesterolemia è un fattore di rischio ben noto per l’ictus. Vi è un notevole interesse nell’efficacia della terapia con acido folico nel ridurre il rischio di ictus associato all’ipercolesterolemia» scrivono gli autori, coordinati da Xianhui Qin, dell’Ospedale Nanfang dell’Università Medica Meridionale di Canton (Cina). «Inoltre» aggiungono «anche l’ipertensione è riconosciuta come un fattore di rischio maggiore e modificabile per ictus».

Sottoanalisi dello studio CSPPT: un ACE-inibitore come cartina di tornasole
Il CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial) è stato uno studio di comunità controllato randomizzato in doppio cieco che ha confrontato l’efficacia della combinazione di un ACE-inibitore (enalapril) più acido folico con il solo enalapril nel ridurre il rischio di primo ictus nella popolazione adulta cinese con ipertensione.
«In questo studio, che è una sottoanalisi di dati dal CSPPT, abbiamo voluto verificare se la supplementazione con acido folico potesse ridurre in modo indipendente il rischio di primo ictus associato con elevati livelli di colesterolemia totale» specificano gli autori.

Un totale di 20.702 adulti ipertesi senza storia di malattia cardiovascolare maggiore è stato assegnato in modo randomizzato a un trattamento in doppio cieco quotidiano con una compressa costituita da enalapril 10 mg e acido folico 0,8 mg oppure solo enalapril 10 mg. L'outcome primario era costituito dal primo ictus.

Risultati evidenti nei soggetti con elevati livelli di colesterolemia totale
La durata mediana del trattamento è stata di 4,5 anni. Per i partecipanti non in trattamento con acido folico (gruppo solo enalapril), un’elevata colesterolemia totale (=/>200 mg/dL) era un predittore indipendente di primo ictus rispetto a un bassa colesterolemia totale (La supplementazione di acido folico ha ridotto significativamente il rischio di primo ictus tra i partecipanti con elevata colesterolemia totale (4,0% nel gruppo solo enalapril contro 2,7% nel gruppo acido folico + enalapril; hazard ratio: 0,69; P <0,001; number needed to treat: 78), indipendente dai livelli di folati di base e altre covariate importanti. Al contrario, tra i partecipanti con bassa colesterolemia totale, il rischio di ictus è stato del 2,6% nel gruppo solo enalapril contro il 2,5% nel gruppo acido folico + enalapril (hazard ratio: 1,00; P = 0,982). L'effetto era maggiore tra i partecipanti con colesterolo elevato (P per interazione = 0,024). «Se confermati da ulteriori studi, gli elevati livelli di colesterolemia totale possono servire come indicatore per la supplementazione di acido folico o per un maggiore intake di folati nella prevenzione primaria dell’ictus in pazienti ipertesi» concludono Qin e colleghi. Giorgio Ottone Qin X, Li J, Spence JD, et al. Folic Acid Therapy Reduces the First Stroke Risk Associated With Hypercholesterolemia Among Hypertensive Patients. Stroke, 2016;47(11):2805-12.

 

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