Category: <span>Parkinson</span>

Parkinson, una possibile protezione dai farmaci che sopprimono il sistema immunitario?

I pazienti che assumono farmaci immunosoppressori hanno minore probabilità di sviluppare la malattia di Parkinson (PD). Lo sostiene uno studio della Washington University School of Medicine di St. Louis, pubblicati online sugli “Annals of Clinical and Translational Neurology”.

Gli autori, guidati da Brad Racette, docente di Neurologia presso l’ateneo citato, suggeriscono che lo stesso sistema immunitario di una persona aiuta a indirizzarlo verso il PD. Il contenimento del sistema immunitario mediante farmaci immunosoppressori potrebbe quindi prevenire il disturbo neurologico.

«L’idea che il sistema immunitario di un soggetto potesse contribuire al danno neurologico è emersa già da un po’ di tempo» scrivono Racette e colleghi.
«Noi abbiamo scoperto che l’assunzione di alcune classi di immunosoppressori riduce il rischio di sviluppare il PD. Un gruppo di farmaci in particolare sembra davvero promettente e richiede ulteriori indagini per determinare se può rallentare la progressione della malattia» aggiungono.

Da dati disomogenei il riscontro di un fatto costante
L’anno scorso, Racette e colleghi hanno analizzato milioni di cartelle cliniche e sviluppato un algoritmo per predire quali persone avrebbero ricevuto la diagnosi di PD. Mentre estraevano i dati, scoprirono che le persone con diversi tipi di malattie autoimmuni, inclusa la colite ulcerosa, avevano meno probabilità di ricevere la diagnosi di PD rispetto alla popolazione generale.

Le malattie autoimmuni erano un insieme misto, legato a una miriade di difetti nel sistema immunitario e che colpivano una varietà di sistemi di organi. Era difficile capire come un tale disomogeneo gruppo di malfunzionamenti del sistema immunitario potesse finire per avere lo stesso effetto benefico.

I ricercatori hanno notato, tuttavia, che molte malattie autoimmuni avevano un aspetto in comune: erano per l’appunto tutte trattate con farmaci che attenuano l’attività immunitaria. Hanno pensato che avere una malattia autoimmune poteva essere un fatto senz’altro negativo, ma poter trattare tutti per una specifica patologia (il PD, appunto) poteva invece essere un fatto positivo.

Racette e colleghi hanno analizzato i dati relativi alla prescrizione di farmaci su Medicare per un totale di 48.295 persone con diagnosi di PD nel 2009 e 52.324 persone che non hanno mai avuto diagnosi di PD.

Hanno identificato 26 immunosoppressori comunemente prescritti, che rappresentano sei classi di farmaci. I ricercatori hanno determinato quali persone nel set di dati avevano ricevuto prescrizioni per uno qualsiasi dei farmaci un anno o più prima della data della diagnosi o entro una data limite predefinita.

Le prescrizioni redatte nei 12 mesi precedenti la diagnosi o dal cut-off sono state escluse per evitare ogni possibilità che le prescrizioni fossero state collegate ai primi segni della malattia.

Benefici più evidenti da corticosteroidi e inibitori dell’inosina monofosfato deidrogenasi
Il team di Racette ha scoperto che le persone che assumevano farmaci in una di due classi avevano significativamente meno probabilità di sviluppare il PD rispetto a quelli che non assumevano immunosoppressori.

In particolare, i soggetti che assumevano corticosteroidi come il prednisone avevano il 20% in meno di probabilità di avere una diagnosi di PD, mentre quelle trattate con inibitori della inosina monofosfato deidrogenasi (IMDH) avevano circa un terzo di probabilità minore.

Quando i ricercatori hanno incluso specifiche malattie autoimmuni nella loro analisi, i rischi calcolati non sono cambiati, suggerendo che la differenza era dovuta all’uso dei farmaci e non alle malattie di base che si stavano trattando.

I risultati suggeriscono che la riduzione dell’immunità immunitaria con i farmaci può tenere a freno il PD. Ma farlo rende anche le persone più suscettibili alle malattie infettive e al cancro. I benefici dei farmaci immunosoppressori superano i costi per le persone con gravi malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide.

Del resto i medici probabilmente esiterebbero a prescrivere a persone sane farmaci ‘rischiosi’ per evitare il PD, soprattutto perché non esiste un modo affidabile per prevedere chi è sulla strada per sviluppare la malattia.

«Quello di cui si ha davvero bisogno è un farmaco per le persone che sono state appena diagnosticate, per prevenire il peggioramento della malattia» affermano gli autori. «È ragionevole supporre che se un farmaco riduce il rischio di contrarre il PD, rallenterà anche la progressione della malattia, ed è quello che stiamo esplorando».

I corticosteroidi hanno molti effetti collaterali e i medici già cercano di minimizzarne l’uso, quindi Racette e colleghi hanno rivolto la loro attenzione agli IMDH.

«Il nostro prossimo passo è condurre uno studio proof-of-concept su persone con PD di nuova diagnosi per vedere se questi farmaci hanno l’effetto atteso sul sistema immunitario» spiegano Racette e colleghi. «È troppo presto per pensare a sperimentazioni cliniche per vedere se si modifica la malattia, ma la possibilità è intrigante».

Riferimento bibliografico:
Racette BA, Gross A, Vouri SM, et al. Immunosuppressants and risk of Parkinson disease. Ann Clin Translat Neurol, 2018 May 31. doi:10.1002/acn3.580. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-una-possibile-protezione-dai-farmaci-che-sopprimono-il-sistema-immunitario-27026

Parkinson, terapia genica promettente in studio preliminare

L’azienda biotech Voyager Therapeutics, ha annunciato risultati positivi nello studio clinico in corso di Fase Ib con terapia genica in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata. I dati hanno evidenziato miglioramenti duraturi, dose-dipendenti e tempo-dipendenti attraverso molteplici misure della funzione motoria dei pazienti, dopo una singola somministrazione della terapia. Queste misure comprendono diari-paziente, scale di valutazione della malattia di Parkinson e attività della vita quotidiana.

Caratterizzata da bassi livelli di dopamina nel cervello, la malattia progredisce nel tempo, con una perdita debilitante di funzioni motorie e non motorie, con sintomi come tremori, rallentamenti dei movimenti e compromissione dell’equilibrio. Man mano questi sintomi diventano più gravi, con conseguenti periodi di diminuzione della funzione nel paziente, detta anche tempo OFF, e la somministrazione di dosi eccessive di levodopa per ridurlo provoca movimenti involontari o discinesia in alcuni soggetti. Il periodo in cui il paziente è in grado di muoversi, con o senza discinesia, è definito tempo ON.

La terapia genica sperimentale di Voyager
La terapia sperimentale VY-AADC comprende il virus-2 capside adeno-associato e un promotore del citomegalovirus per guidare l’espressione del transgene AADC.

Il farmaco è progettato per fornire il gene AADC direttamente nei neuroni del putamen. In questa area cerebrale, in cui si trovano i recettori della dopamina, l’inserimento del gene AADC consente l’espressione del relativo enzima AADC (decarbossilasi degli aminoacidi aromatici), deputato alla conversione della levodopa in dopamina.

L’approccio con VY-AADC, quindi, ha il potenziale per migliorare in modo durevole la conversione della levodopa in dopamina e fornire miglioramenti clinicamente significativi, ripristinando la funzione motoria nei pazienti, e migliorando i sintomi dopo una singola somministrazione.

Uno studio di identificazione della dose
Il candidato farmaco, chiamato VY-AADC, è attualmente in uno studio di Fase Ib che include solo 15 pazienti, 5 in ciascuna delle tre coorti. Nella coorte migliore, nei pazienti con Parkinson il farmaco ha mostrato un aumento medio di cinque ore al giorno del tempo ON senza provocare discinesia.

I dati aggiornati indicano che la terapia continua a mostrare miglioramenti duraturi, dose-dipendenti e tempo-dipendenti nella funzione motoria dei pazienti dopo un singolo trattamento. Le misure utilizzate per monitorare la funzione motoria dei pazienti includono diari riferiti dal paziente, scale di valutazione della malattia di Parkinson, qualità della vita e valutazione del tempo ON senza discinesia fastidiosa a 12 mesi. A questo si aggiunge anche un miglioramento duraturo di 2,1 ore nel diario riferito dal paziente nel tempo ON senza discinesia fastidiosa dal basale a tre anni, nonché un miglioramento di 3,5 ore dal basale a 18 mesi, e di 1,5 ore dal basale a sei mesi, che si è stabilizzato da sei a 12 mesi.

L’azienda è ottimista sul proseguo della sperimentazione: questi dati preliminari hanno aiutato restringere il range di dosi in vista dei programmi di Fase II e III.

«Continuiamo a essere soddisfatti della durata e dell’ampiezza dell’effetto di VY-AADC su molteplici misure della funzione motoria dei pazienti e della qualità della vita, che è coerente con il meccanismo d’azione del farmaco, che suggerisce una maggiore capacità per i pazienti di produrre più dopamina, e migliorare la loro funzione motoria con un ridotto bisogno di levodopa orale», ha detto Bernard Ravina, responsabile medico capo della Voyager, in una dichiarazione.

«Nel nostro studio clinico di Fase Ib a dose variabile, aumentiamo sistematicamente la dose di VY-AADC per selezionare quella ottimale, prima di iniziare il nostro programma clinico cardine. Riteniamo di aver raggiunto questo obiettivo con la dose nella coorte 2, in cui i pazienti hanno sperimentato un aumento del tempo ON senza discinesia di cinque ore a 19 mesi e hanno una riduzione del tempo OFF di oltre il 60 per cento».

Ravina ha proseguito affermando: «Considerati i miglioramenti nella funzione motoria e lo spettro più ampio di titolazione della levodopa orale con la dose usata nella coorte 2, siamo entusiasti di considerare questa come la nostra probabile dose per il futuro programma clinico, mentre stiamo ancora pianificando di rivedere i risultati semestrali della traiettoria posteriore (metodo di inoculazione intracranica del farmaco, ndr) dello studio di Fase I nel prossimo trimestre».

Voyager Therapeutics
E’ un’azienda di terapia genica focalizzata sullo sviluppo di terapie con virus adeno-associato (AAV) per gravi malattie neurologiche. La pipeline si concentra su patologie come il morbo di Parkinson avanzato, una forma monogenica di SLA, malattia di Huntington, atassia di Friedreich, demenza frontotemporale, morbo di Alzheimer e dolore cronico grave. Voyager ha collaborazioni strategiche con Sanofi Genzyme, l’unità di business globale specializzata di Sanofi e la University of Massachusetts Medical School. Ha sede a Cambridge, Massachusetts

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-terapia-genica-promettente-in-studio-preliminare–26272

Parkinson, un procinetico gastrico in fase 2 migliora sia l’assorbimento di L-dopa sia i sintomi motori

Nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) in trattamento con L-dopa, un ritardato svuotamento gastrico può alterare l’assorbimento del precursore della dopamina, contribuendo alla comparsa di fluttuazioni motorie. Uno gruppo di ricercatori britannici, statunitensi e svedesi ha valutato l’effetto di camicinal (GSK962040), un farmaco procinetico gastrico, sull’assorbimento della L-dopa e sui sintomi di PD. In base ai risultati, pubblicati online su “Movement Disorders”, entrambi sono apparsi migliorati.

La problematica clinica e l’ipotesi di una possibile soluzione
«Lo svuotamento gastrico (GE) ritardato colpisce più del 70% dei pazienti con PD. La L-dopa è rapidamente assorbita nell’intestino tenue prossimale. Se il GE è ritardato, l’assorbimento di L-dopa è compromesso e può portare a un “on” tardivo e a fluttuazioni motorie» premettono gli autori, coordinati da David J. Burn, dell’Istituto di Neuroscienze presso la Newcastle University, a Newcastle upon Tyne (UK).

«Camicinal è un agonista del recettore della motilina, che migliora il GE in volontari sani e in pazienti con gastroparesi diabetica» proseguono. «L’outcome primario di questo studio era quello di valutare l’effetto di camicinal sulla farmacocinetica (PK) della L-dopa nei pazienti con PD».

«Abbiamo ipotizzato che questo farmaco sperimentale avrebbe migliorato il GE determinando un maggiore assorbimento della L-dopa, più precoci concentrazioni di picco della stessa, una maggiore esposizione al farmaco e un migliore controllo dei sintomi motori e non motori» spiegano.

Outcome primario: la modificazione della farmacocinetica del precursore della dopamina
Gli autori hanno condotto uno studio multicentrico internazionale di Fase II, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere camicinal 50 mg una volta al giorno (n = 38) o placebo (n = 20).

Erano previsti un periodo di screening compreso tra 1 e 21 giorni, un periodo di trattamento variabile da 7 a 9 giorni e un periodo di follow-up di 14 giorni.
«L’outcome primario dello studio era il cambiamento della farmacocinetica della L-dopa» spiegano Burn e colleghi. «Gli outcome secondari includevano i cambiamenti nel GE e nei sintomi motori e non motori. Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità di camicinal».

«Erano eleggibili pazienti (di età compresa tra 40 e 80 anni) che avevano ricevuto diagnosi di PD idiopatica secondo gli UK Brain Bank Criteria, in trattamento con L-dopa ma con un controllo motorio subottimale» specificano. Le fluttuazioni motorie sono state definite come discinesie da fine dose (wearing-off) o da picco dose e periodi “on” tardivi o assenti che avevano un impatto sullo stato funzionale o sulla qualità di vita.

Per essere idonei alla partecipazione allo studio, inoltre, i pazienti dovevano aver seguito uno stabile regime terapeutico con L-dopa per almeno 4 settimane prima dello screening e il trattamento non doveva essere modificato durante il periodo di studio. Infine, i pazienti erano eleggibili se il loro tempo di dimezzamento di GE allo screening era = /> 70 minuti, in base alla determinazione effettuata con 13C-Gastric Emptying Breath Test (GEBT).

I criteri di esclusione erano costituiti da una significativa patologia gastrica, un intervento chirurgico, l’uso di farmaci attivi sulla motilità del sistema gastroenterico superiore entro una settimana dalla partecipazione allo studio. L’MDS-UPDRS completo è stato valutato al basale e ai giorni 1 e 8, subito prima della somministrazione di L-dopa.

Risultati promettenti per un’innovativa opzione add-on
«L’esposizione a L-dopa è risultata simile con la co-somministrazione di camicinal rispetto al placebo» scrivono Burn e colleghi «mentre il tempo mediano alla massima concentrazione (Tmax) di L-dopa è apparso ridotto nel gruppo camicinal, indicando un più rapido assorbimento della L-dopa stessa».

La cosomministrazione del procinetico ha comportato inoltre una significativa riduzione del tempo “off” (-2,31 ore; intervallo di confidenza del 95% [95% CI]: -3,71, -0,90) e un aumento significativo del tempo “on” (+1,88 ore; CI 95%: 0,28, 3,48) al giorno, oltre a una diminuzione significativa (corrispondente a un miglioramento clinico) nel punteggio totale medio MDS-UPDRS (Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale): -12,5; CI 95%: -19,67, -5,29.

«Sebbene vi fosse una simile esposizione alla L-dopa tra i due gruppi, la mediana di Tmax di L-dopa nel gruppo camicinal si è verificata, in media, 60 minuti prima rispetto al gruppo placebo» osservano i ricercatori. «Ciò suggerisce che, sebbene la co-somministrazione di camicinal non abbia aumentato l’esposizione complessiva alla L-dopa, ciò ha determinato un tempo più rapido alla massima concentrazione plasmatica».

«Anche i significativi miglioramenti nei punteggi MDS-UPDRS osservati nei pazienti che hanno ricevuto camicinal molto probabilmente sono spiegabili sulla base della diminuzione del Tmax della L-dopa» aggiungono. Da notare che «la tollerabilità di camicinal 50 mg una volta al giorno per 7-9 giorni è risultata simile al placebo».

I messaggi-chiave della ricerca
«Il miglioramento della sintomatologia nei pazienti affetti da PD trattati con camicinal si è verificato in parallelo con un più rapido assorbimento della L-dopa» sottolineano gli autori.

«Questo studio fornisce la prova di un miglioramento della risposta motoria alla L-dopa nelle persone con PD trattate con camicinal alla dose di 50 mg una volta al giorno rispetto al placebo» dichiarano.

Dunque, «camicinal può migliorare le fluttuazioni motorie riducendo il tempo al picco della concentrazione plasmatica di L-dopa e rappresenta un’opzione terapeutica aggiuntiva promettente che merita un’ulteriore valutazione in uno studio più ampio» concludono.

Riferimento bibliografico:
Marrinan SL, Otiker T, Vasist LS, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of camicinal in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2017 Dec 26. doi: 10.1002/mds.27259. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-un-procinetico-gastrico-in-fase-2-migliora-sia-lassorbimento-di-l-dopa-sia-i-sintomi-motori-25906

Parkinson: familiari dei malati impegnati a tempo pieno a scapito di salute, lavoro e vita privata. Ricerca del CENSIS

Le attività di assistenza alle persone con malattia di Parkinson ricadono in netta prevalenza su caregiver donne: sono il 76,4% rispetto al 23,6% di uomini. L’età media del caregiver è di 59 anni (58 anni per le donne e 62 per gli uomini). Sono residenti soprattutto al Nord (39,4%) e al Sud (36%), meno al Centro (24,6%). A occuparsi dei malati uomini sono soprattutto le mogli (nel 65,3% dei casi), mentre per le pazienti donne aumenta la quota dei caregiver uomini (42,4%), che sono comunque meno delle caregiver donne (57,6%), di solito le figlie.

È quanto emerge da una ricerca realizzata dal Censis, con il contributo non condizionato di AbbVie, sul ruolo del caregiver nel Parkinson avanzato, che fa luce sugli oneri assistenziali di cui i familiari si fanno carico e sull’impatto che i compiti di cura hanno sulla loro condizione esistenziale.

Le difficoltà pratiche dell’assistenza. Le importanti limitazioni dei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson rendono i compiti di assistenza dei caregiver molto onerosi. I pazienti devono prendere farmaci in media 6,3 volte al giorno e la gestione della terapia farmacologica rappresenta un problema rilevante, perché l’80,8% dei pazienti ha bisogno di aiuto per ricordarsi di prendere i farmaci negli orari giusti. Il 42,4% dei pazienti non è autosufficiente nel farsi la doccia o il bagno, il 36,5% a occuparsi dell’igiene personale, il 37,9% a vestirsi, il 35% ha problemi di incontinenza, il 29,1% ha difficoltà a muoversi, il 21,7% non riesce a mangiare da solo.

Un impegno che occupa l’intera giornata. Il 69,5% dei caregiver ha iniziato sin dal momento della diagnosi del malato di Parkinson a svolgere le funzioni di assistenza, il 16,2% è diventato caregiver entro 3 anni dalla diagnosi, il 14,3% dopo 4 anni o più. Quotidianamente il caregiver dedica al malato di Parkinson in media 8,8 ore della propria giornata per le mansioni di assistenza diretta e 10,2 ore in media per la sorveglianza (dati che crescono al crescere della gravità della malattia). Il 30% dei caregiver non riceve alcun aiuto nelle attività di cura, il 44,3% riceve aiuto dagli altri familiari, il 17,3% da personale pagato per l’assistenza, il 4,4% da personale pagato per i servizi domestici, appena il 2,5% da personale pubblico, l’1% dagli amici, lo 0,5% da volontari.

La terapia riabilitativa è il servizio di cui usufruisce la maggioranza dei pazienti (il 57,6%), mentre marginale è il ruolo dei servizi socio-sanitari e assistenziali. Il 41,4% può contare sull’aiuto economico e/o gli sgravi fiscali, il 26,6% sui siti web in cui trovare informazioni dettagliate sulla malattia e sui trattamenti, il 16,7% sui rapporti con altri familiari di malati, il 13,8% sull’infermiere a domicilio in caso di necessità, il 12,8% sulla consulenza psicologica, l’11,8% sul numero telefonico sempre disponibile di una équipe medica per chiedere informazioni sulla terapia.

L’impatto sulla salute dei caregiver, i cambiamenti nella vita lavorativa e l’isolamento. Il 79,2% dei caregiver ha risentito in termini di salute dell’impegno per l’assistenza al malato di Parkinson. Il 65,3% si sente fisicamente stanco (il 70,1% delle caregiver donne rispetto al 50% degli uomini). Il 13,6% delle donne afferma di soffrire di depressione, rispetto al 2,1% degli uomini. Tra le donne è più elevata anche la quota di chi ha perso o ha preso peso (il 13%), di chi si ammala più spesso (il 12,3% a fronte dell’8,3% degli uomini), di chi ha dovuto ricorrere a un supporto psicologico (l’8,4%). Tra gli uomini è più ampia la quota di chi non dorme a sufficienza (il 50% contro il 38,3% delle donne).

Dedicarsi all’assistenza del malato di Parkinson comporta anche cambiamenti nella vita lavorativa per il 36,9% dei caregiver, maggiormente per gli uomini (il 41,7% a fronte del 35,5% delle donne). Il 55,7% sacrifica il proprio tempo libero. Il 31% ha perso alcune amicizie a causa della inevitabile riduzione delle occasioni di incontro. Il 26,1% riferisce un impatto negativo su tutti i componenti del nucleo familiare, costretti a fare i conti con la presenza di un paziente con gravi problemi di salute e necessità assistenziali. E per l’8,4% ci sono state anche conseguenze sulla relazione di coppia.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-familiari-dei-malati-impegnati-a-tempo-pieno-a-scapito-di-salute-lavoro-e-vita-privata-ricerca-del-censis-25364

Apomorfina sottocute per ridurre l’off nel Parkinson. Uso consolidato in Europa, non ancora registrata negli USA

Si può ridurre il tempo “off” nella malattia di Parkinson (PD) avanzata mediante il trattamento per infusione sottocutanea (SCI) di apomorfina (dopamino-agonista in realtà già in uso da molto tempo per questa indicazione in Europa). È quanto evidenziano i risultati del trial di fase 3 TOLEDO, presentati a Boston durante il meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) e finalizzati soprattutto a una registrazione molto tardiva del farmaco da parte dell’FDA.

Questo studio, sottolineano gli autori, è il primo trial prospettico randomizzato volto a valutare l’efficacia dell’apomorfina SCI vs placebo per contrastare tale outcome in questa popolazione di pazienti. (Nella PD il tempo “off” si riferisce alla riduzione degli effetti di un farmaco con il progredire della condizione, che porta spesso a periodi di immobilità).

Un farmaco antico, utilizzato già negli anni ‘50
Il fatto curioso è che questo farmaco è tutt’altro che una novità. L’apomorfina, infatti, è stata prodotta per la prima volta nel 1865 e il suo primo utilizzo come trattamento per la PD negli Stati Uniti risale al 1950. Negli anni ’90 i medici europei hanno iniziato a utilizzare le versioni SCI del farmaco per trattare le fluttuazioni motorie non controllate dai farmaci in questi pazienti.

«Anche se le pompe ad infusione per apomorfina sono una terapia consolidata per la PD avanzata in molti Paesi, la mancanza di un trial controllato randomizzato ha ritardato l’introduzione di un trattamento altamente efficace nelle Americhe» spiega Andrew J. Lees, del National Hospital di Londra, coautore dello studio TOLEDO (1).

Le evidenze dello studio TOLEDO
Quest’ultimo ha dimostrato come i partecipanti che avevano ricevuto il trattamento attivo abbiano fatto registrare una riduzione significativamente maggiore di tempo “off” tra la baseline e la settimana 12 rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo sotto forma di infusioni di salina (endpoint primario). Queste riduzioni sono state osservate già nella prima settimana di trattamento e si sono mantenute durante l’intero periodo di 12 settimane.

Inoltre, il gruppo apomorfina SCI ha avuto più episodi ”on” senza sperimentare discinesie, evento avverso associato al trattamento. «I risultati erano attesi sulla base dell’esperienza clinica e hanno confermato che l’apomorfina è un trattamento molto efficace – comparabile alla terapia di stimolazione cerebrale profonda e alla terapia con levodopa per via enterale» afferma Lees, secondo il quale le conclusioni del trial forniscono «l’evidenza incontrovertibile dell’efficacia dell’apomorfina nei pazienti parkinsoniani con fluttuazioni motorie refrattarie».

In particolare TOLEDO ha incluso 106 pazienti (100% di etnia caucasica) con PD avanzata appartenenti a sette Paesi dell’Europa occidentale. Di questi partecipanti, 53 sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere apomorfina SCI (64% maschi; età media: 63,6 anni) e 53 sono stati assegnati al placebo (60% uomini; età media: 63 anni).

Il tasso medio di infusione oraria è stato di 4,35 +/- 1,39 mg (range: 1,8 – 7,6 mg) nel gruppo di trattamento attivo e 5,00 +/- 1,59 mg (range: 1,5 – 7,7 mg) nel gruppo placebo. Le infusioni sono state somministrate per 16 +/- 2 ore durante il periodo di veglia.

Dalla baseline a 12 settimane, il gruppo apomorfina ha avuto una riduzione del tempo “off” di 2,47 ore contro le 0,58 ore del gruppo placebo (P = 0,0025). I soggetti che hanno ricevuto l’infusione attiva hanno anche riportato punteggi più elevati al “Patient Global Impression of Change” a 12 settimane rispetto al gruppo placebo (P <0,001). Inoltre, il 71% del gruppo attivo contro il 18% del gruppo placebo ha riferito di aver sentito un miglioramento dei sintomi mentre il 19% contro il 45%, rispettivamente, ha riferito che questi erano peggiorati. Infine, il trattamento attivo «è stato generalmente ben tollerato e non sono stati osservati eventi avversi inattesi» scrivono i ricercatori. «Se una persona con PD può ridurre i tempi “off”, ciò può determinare un grande impatto sulla sua vita quotidiana» ha dichiarato il ‘principal investigator’, Regina Katzenschlager, dell'Ospedale Danubio e dell'Università Medica di Vienna. «In alcuni pazienti del trial, l'insicurezza derivante da periodi di incapacità imprevedibili è stata completamente alleviata». Nuove vie di somministrazione in sviluppo Le iniezioni di apomorfina sono attualmente disponibili negli Stati Uniti per la terapia di salvataggio. «Questo studio ha usato lo stesso farmaco ma per via sottocutanea e mentre quest’ultima versione è disponibile in Europa da diversi anni, non lo è ancora negli Stati Uniti perché non sono stati fatti buoni studi controllati per ottenere l'approvazione dalla FDA» ha osservato Rajesh Pahwa, docente di Neurologia e direttore del Centro Malattie del Movimento e PD presso il Centro Medico dell'Università del Kansas a Kansas City. Riguardo al trial TOLEDO, cui non ha preso parte, Pahwa ritiene che possa ottenere di più in termini di approvazione dalla FDA che di modificazione dell’attuale pratica clinica USA, proprio perché il farmaco non è registrato. In tal senso, aggiunge, il fatto che si tratti di uno studio controllato è positivo. Pahwa conosce bene questa tematica. Già nel 2007 infatti aveva pubblicato uno studio che esaminava il trattamento della PD con apomorfina sottocute (2). Ora sta anche lavorando alla fase in aperto di titolazione della dose di uno studio di fase 3 che valuta un film sublinguale di apomorfina per il trattamento di episodi “off” della PD, che sarà presentato alla prossima riunione AAN. L'analisi, che ha incluso 76 pazienti, ha dimostrato che l'83% ha raggiunto un pieno “on” con questa formulazione del farmaco e che vi è stato un‘insorgenza di beneficio clinico dai 5 ai 12 minuti dopo l’applicazione. Nei pazienti che hanno raggiunto lo stato "on", il 38% ha raggiunto questo risultato entro 15 minuti dal trattamento e il 78% entro 30 minuti. Inoltre, sono stati rilasciati lo scorso mese i risultati topline di uno studio pilota di fase 1 da un altro gruppo di ricercatori che ha valutato il farmaco in forma di spray sublinguale. «L'idea è che le persone non amano usare iniezioni, quindi usare uno spray o una striscia potrebbe essere un altro modo per somministrare il farmaco» ha detto Pahwa. Bibliografia: 1) American Academy of Neurology 2017 Annual Meeting (AAN). Emerging Science: abstract 9049. 2) Pahwa R, Koller WC, Trosch RM, et al. Subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease: a dose-escalation study with randomized, double-blind, placebo-controlled crossover evaluation of a single dose. J Neurol Sci, 200758(1-2):137-43. from: http://www.pharmastar.it/news/neuro/apomorfina-sottocute-per-ridurre-loff-nel-parkinson-uso-consolidato-in-europa-non-ancora-registrata-negli-usa-23895

Parkinson avanzato. Levodopa-carbidopa liquida, opzione se controindicati dispositivi invasivi

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD) in fase avanzata il trattamento LCAS (somministrazione per os di una soluzione di levodopa, carbidopa e acido ascorbico) può costituire un’opzione terapeutica senza necessità di dispositivi di erogazione nei soggetti che non possono accedere a terapie come la stimolazione cerebrale profonda (DBS) e i trattamenti infusionali. È la conclusione di uno studio sudcoreano pubblicato online sul “Journal of the Neurological Sciences”.

Con la progressione del PD, varie manifestazioni motorie e non motorie complicano la sua gestione a lungo termine, oltre a peggiorare la qualità di vita del paziente. «Negli ultimi dieci anni sono stati introdotti per il trattamento delle gravi complicanze motorie del PD tecniche come DBS, infusione continua sottocutanea di apomorfina (CSAI) e infusione duodenale di levodopa (DLI)» ricordano gli autori, guidati da Beomseok Jeon, del Dipartimento di Neurologia del Collegio Nazionale Universitario Medico di Seoul (Corea del Sud).

«In studi clinici recenti è stato riportato che tutti e tre i trattamenti ausiliari sono efficaci su alcune popolazioni di pazienti» aggiungono. «Peraltro, non tutti i pazienti con PD sono idonei o hanno accesso a tali opzioni dispositivo-assistite. Ciò può essere dovuto a una serie di motivi, comprese controindicazioni per trattamenti invasivi, comorbilità medica o lo stato cognitivo e neuropsichiatrico».

La letteratura sull’approccio LCAS
Il trattamento LCAS per le complicanze motorie non è una nuova opzione terapeutica. Sono stati condotti serie di casi clinici e studi randomizzati cross-over utilizzando questa terapia negli anni ’90. «Lavori precedenti hanno suggerito che il trattamento con LCAS possa consentire un tempo più breve per raggiungere i livelli di picco plasmatico di levodopa dopo la somministrazione della dose rispetto alla forma in compresse standard» specificano i ricercatori.

Sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che il trattamento con LCAS possa ridurre le complicanze motoria, i dati di follow-up a lungo termine sono scarsi e non sono disponibili informazioni cliniche su motivi di sospensione, eventi avversi e cambiamenti nei sintomi non motori dopo un trattamento LCAS prolungato. Per affrontare questo problema, il team coordinato da Jeon riporta i risultati a lungo termine del trattamento LCAS, con particolare riferimento alle popolazioni di pazienti con maggiori probabilità di beneficiare di questa terapia e a quello che ci si può aspettare in termini di tollerabilità ed eventi avversi durante il trattamento.

Studio retrospettivo monocentrico
«Il nostro studio – condotto presso l’Ospedale Nazionale Universitario di Seoul – ha incluso una serie di 38 pazienti con PD (14 uomini e 24 donne) che sono stati sottoposti a trattamento LCAS tra il 2011 e il 2013 per alleviare complicanze motorie che non erano controllate in modo soddisfacente mediante un trattamento ottimale convenzionale anti-parkinsoniano» spiegano gli autori.

Tutti i pazienti sono stati ricoverati perché fossero istruiti circa la terapia e allo scopo di iniziare il trattamento LCAS per 2-5 giorni; sono stati poi seguiti ambulatorialmente. La durata media del follow-up è stata di 12,8 mesi. «I motivi principali per la sospensione del trattamento con LCAS sono stati tre» riportano Jeon e colleghi «ovvero il peggioramento dei sintomi del wearing-off (8 pazienti), la discinesia persistente (4 pazienti) e la scarsa adesione ai farmaci (4 pazienti)».

Quattordici pazienti (36,8%) hanno mantenuto il trattamento LCAS dopo 12 mesi e sono stati classificati come gruppo di ritenzione al trattamento. «La percentuale media di tempo ‘on’ senza discinesia è aumentato significativamente da 33,6 +/- 17,6% a 57,0 +/- 27,7% dopo l’inizio del trattamento LCAS (p = 0,016) nel gruppo di ritenzione-trattamento. Dodici pazienti (31,6%) ancora ricevevano il trattamento LCAS dopo 30 mesi» sottolineano gli autori.

Scarsa adesione solo a lungo termine
«In questo studio retrospettivo monocentrico, il tasso di ritenzione a 30 mesi in una popolazione di pazienti con PD avanzato si è attestato al 31,6%: un risultato in linea con quelli di un precedente studio di estensione, in cui il 39% dei pazienti aveva continuato il trattamento LCAS oltre 2 anni» commentano gli studiosi.
Il ritiro dal trattamento a causa della scarsa adesione del farmaco si è verificato in media di 19,8 +/- 23,8 settimane dopo l’inizio del LCAS, fanno notare.

Al contrario, gli insuccessi di trattamento dovuti al peggioramento della sopravvivenza si sono verificati 2,2 +/- 2,5 settimane dall’inizio della LCAS e la sospensione relativa alla discinesia persistente si è verificata 4,2 +/- 6,9 settimane dopo l’inizio del trattamento.

«Queste osservazioni indicano che la risposta terapeutica inefficace di LCAS sui sintomi motori è stata largamente determinata in un breve periodo, mentre la cattiva adesione al farmaco LCAS è più importante nella gestione a lungo termine» affermano Jeon e colleghi. I “minus” del trattamento LCAS comprendono una preparazione disagevole, un dosaggio frequente e il tempo necessario per i pazienti e gli assistenti di utilizzare correttamente la terapia. «Anche se abbiamo istruito i pazienti e le loro famiglie sulla terapia, la cattiva adesione è stata una delle cause principali del fallimento del trattamento LCAS a lungo termine» ribadiscono gli autori.

Il presente studio, sottolineano i ricercatori, include la più grande dimensione di campione di pazienti che abbiano ricevuto il trattamento LCAS con relativa durata di follow-up a lungo termine e questo è l’unico studio LCAS che ha esaminato sistematicamente i cambiamenti dei sintomi non motori utilizzando scale validate ed eventi avversi.

«Esistono un numero considerevole di pazienti con PD che soffrono di complicanze motorie disabilitanti che non sono idonei o non possono accedere a DBS, DLI o CSAI. Per queste popolazioni con PD avanzato si può considerare il trattamento non invasivo LCAS come opzione di trattamento attuabile nella gestione della malattia a lungo termine» concludono gli autori.

Bibliografia:
Yang H-J, Ehm G, Kim YE, et al. Liquid levodopa-carbidopa in advanced Parkinson’s disease with motor complications. J Neurol Sci, 2017 Mar 23. [Epub ahead of print]

from: http://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-avanzato-levodopa-carbidopa-liquida-opzione-se-controindicati-dispositivi-invasivi–23842

Dall’intestino al cervello, nuove prove del rapporto tra microbioma intestinale e Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) è accompagnata da disbiosi del microbioma intestinale. Nuovi risultati – pubblicati online su “Movement Disorders” – si aggiungono a evidenze di studi precedenti e rivelano un’alterata abbondanza di svariati ceppi batterici, dimostrando inoltre effetti indipendenti dei farmaci per il PD sul microbioma.

«Questi risultati forniscono nuovi collegamenti e ipotesi verificabili sulla fisiopatologia e il trattamento del PD» sottolineano gli autori della ricerca, coordinati da Haydeh Payami, del Dipartimento di Neurologia dell’Università dell’Alabama a Birmingham e del Centro per la Medicina Genomica dell’HudsonAlpha Institute for Biotechnology di Huntsville (Alabama).

«In effetti» riprendono «ci sono crescenti prove di una connessione tra l’intestino e il PD. La disbiosi del microbiota intestinale potrebbe dunque spiegare molteplici caratteristiche del PD».

Prove di una correlazione precedenti al coinvolgimento dei batteri enterici
A dire il vero, proseguono gli autori «prove che collegano il PD all’intestino precedono la nostra recente presa in considerazione del microbioma. Sintomi gastrointestinali (GI), come la stipsi, spesso precedono i segni motori del PD. Inoltre, corpi di Lewy e alfa-sinucleina, che sono le caratteristiche neuropatologiche del PD, possono apparire nell’intestino prima che appaiano nel cervello. Nel PD, ancora, è stata anche documentata un’infiammazione del colon».

Queste osservazioni – spiegano gli esperti – hanno portato all’ipotesi che il PD abbia inizio nell’intestino e si diffonda poi al cervello. «L’aumentata permeabilità intestinale in combinazione con la presenza di alfa-sinucleina nell’intestino nelle fasi iniziali della malattia suggerisce che un’eccessiva membrana permeabilità intestinale possa contribuire alla diffusione della malattia».

La diminuzione dell’incidenza di PD tra gli individui che hanno subito vagotomia si aggiunge alle prove che il PD potrebbe iniziare nell’intestino e diffondere al cervello attraverso il sistema nervoso enterico.

Qui si inserisce il fattore del microbioma intestinale, composto da oltre mille specie di batteri. «Il genoma complessivo dei microrganismi enterici è 100 volte maggiore dei geni del genoma umano» ricordano gli autori. «Un microbiota intestinale ben equilibrato è critico per il mantenimento della salute generale e alterazioni della sua composizione sono stati correlati a una gamma di disturbi di tipo infiammatorio, metabolico, neurologico e oncologico».

L’obiettivo di questo studio, dunque, era quello di determinare se il PD coinvolgesse una disbiosi del microbioma intestinale, distinguere gli effetti di fattori confondenti e identificare raggruppamenti di organismi biologici (taxa) candidati e pathways funzionali per guidare la ricerca.

Studio caso-controllo con 39 variabili come potenziali fattori confondenti
Sono stati studiati in totale 197 casi di PD e 130 controlli. La composizione microbica è stata determinata mediante sequenziamento genico di rRNA 16S di DNA estratto dalle feci. I metadati sono stati raccolti su 39 potenziali fattori confondenti, tra cui farmaci, dieta, sintomi gastrointestinali e fattori demografici. Le analisi statistiche sono state condotte tenendo conto dei potenziali fattori confondenti e correggendo per test multipli. Gli autori hanno testato le differenze in termini di composizione generale microbica, abbondanza dei ceppi e pathways funzionali.

Sono state rilevate firme microbiche indipendenti per PD (P = 4E-5), regione di residenza negli Stati Uniti dei partecipanti (P = 3E-3), età (p = 0,03), genere (p = 1E-3) e alimentazione in frutta/verdura (P = 0,01). Tra i pazienti, sono stati rilevate significative differenze in base al trattamento con inibitori delle catecol-O-metiltransferasi (P = 4E-4), anticolinergici (P = 5E-3) e, borderline, carbidopa/levodopa (P = 0,05).

«Abbiamo trovato abbondanze significativamente alterate di Bifidobacteriaceae, Christensenellaceae, [Tissierellaceae], Lachnospiraceae, Lactobacillaceae, Pasteurellaceae, e Verrucomicrobiaceae» specificano Payami e collaboratori. «Predittori funzionali hanno rivelato variazioni di numerose pathways, tra cui il metabolismo dei composti di origine vegetale e la degradazione degli xenobiotici».

«Questo studio» commentano Payami e collaboratori «ha fornito nuovi punti e specifiche ipotesi che possono essere verificati in modelli sperimentali e studi sull’uomo. I modelli sperimentali sono utili per discernere cause ed effetti. Gli studi sull’uomo per verificare come il microbioma cambi da un intestino sano a un PD in fase iniziale e quando la malattia progredisce, così come i farmaci per il PD alterino il microbioma e gli effetti collaterali che possono insorgere e, al contrario, come la composizione del microbioma (per esempio gli enterotipi) influiscano sul metabolismo e quindi sull’efficacia e la tollerabilità dei differenti trattamenti».

Bibliografia:
Hill-Burns EM, Debellis JW, Morton JT, et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signature of the Gut microbioma. Mov Disord, 2017 Feb 14. [Epub ahead of print]

Parkinson di recente insorgenza, statine sottoutilizzate nei pazienti con alto rischio vascolare.

Le statine sono sottoutilizzate nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) di recente insorgenza rispetto a quelli con malattia cardiovascolare (CVD) evidente e ciò rappresenta un’opportunità perduta di un trattamento preventivo. È la conclusione di uno studio pubblicato sul Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.

Possibile ruolo neuroprotettivo degli inibitori dell’HmgCoA-reduttasi
«Più del 60% dei soggetti con PD di recente insorgenza presenta un rischio cardiovascolare elevato o medio meritevole di trattamento con statine e che si associa a un peggiore fenotipo motorio e cognitivo» sostengono gli autori della ricerca, guidati da Diane M. A. Swallow, dell’Institute of Neurological Sciences, Queen Elizabeth University Hospital, Glasgow (UK).

Al di là delle normali regole di prevenzione vascolare primaria e secondaria, «le statine» rilevano Swallow e colleghi «sono di particolare interesse nel PD come possibili neuroprotettori dato il loro ruolo benefico nell’attenuazione della risposta infiammatoria (compresa la produzione di fattore di necrosi tumorale-alfa, ossido nitrico e superossido), la riduzione dell’accumulo di alfa-sinucleina e l’alterazione della modulazione dei recettori dopaminergici D1/D2».

«La CVD influenza la variazione fenotipica del PD ed è abitualmente un’indicazione alla terapia con statine» spiegano gli autori. È meno chiaro, invece, se i fattori di rischio cardiovascolare influenzino il fenotipo del PD e se le statine siano prescritte appropriatamente.

Indagati i rapporti tra rischio vascolare, severità della malattia di Parkinson e fenotipo
L’obiettivo di questo studio multicentrico (condotto da prestigiosi istituti neurologici universitari britannici: da Oxford a Cambridge, dall’UCL di Londra a Cardiff e a Bristol) è stato esattamente quello di quantificare il rischio vascolare e l’uso di statine nel PD di recente insorgenza e, inoltre, valutare il rapporto tra rischio vascolare, gravità del PD e fenotipo.

I partecipanti allo studio sono stati arruolati in modo prospettico sia nell’UK Tracking Parkinson’s study sia nell’Oxford Parkinson’s Disease Centre (OPDC) Discovery study. Il rischio cardiovascolare è stato quantificando considerando il calcolatore QRISK2 (rischio elevato: =/> 20%; rischio medio: =/> 10% e < 20%; rischio basso: < 10%) la severità motoria e il fenotipo sono stati valutati utilizzando la ‘Movement Disorder Society Unified PD Rating Scale’ (UPDRS) e il ‘Montreal cognitive assessment’. La popolazione in studio era composta da 2.909 individui con PD di recente insorgenza, l’età media era di 67,5 anni, il 63,5% erano uomini e la durata media di malattia era di 1,3 anni. Il 33,8% dei casi aveva un rischio vascolare elevato, il 28,7% medio e il 22,3% basso, mentre il 15,2% dei casi aveva 1 CVD accertata. «L’aumento del rischio vascolare e la presenza di CVD sono risultati associati a un’età più avanzata (P < 0,001), a un peggiore score motorio (P < 0,001), a un maggiore decadimento cognitivo (P < 0,001) e a un peggiore fenotipo motorio (P = 0,0 21)» affermano i ricercatori. «Le statine» sottolineano Swallow e il suo team «sono risultate prescritte nel 37,2% dei soggetti ad alto rischio vascolare, nel 15,1% di quelli a medio rischio e nel 6,5% di quelli a basso rischio a confronto dell’uso di statine nei pazienti con CVD accertata pari al 75,3%». Ipotesi: prevenzione sia di eventi vascolari acuti sia di progressione del declino motorio «Gli effetti che abbiamo osservato relativi al rischio vascolare rispetto al fenotipo clinico del PD aumentano le prove che legano i fattori di rischio vascolare con un peggiore stato neurologico, già rilevato in piccoli studi precedenti» proseguono. «I casi di PD con diabete hanno una peggiore cognizione globale, un maggiore decadimento assiale e una più rapida progressione in termini di punteggi motori mentre i casi di PD con ipertensione hanno funzione esecutiva e memoria ritardata peggiorate». «Un’ampia popolazione di soggetti con PD di recente insorgenza presenta dunque un aumentato rischio cardiovascolare associato a una maggiore gravità motoria e cognitiva e a un maggiore decadimento assiale» ricapitolano gli autori, che continuano: «la terapia con statine è sottoutilizzata in questi casi, un dato che si differenzia rispetto ai tassi molto superiore d’uso di statine nei soggetti con PD e manifesta CVD. Un maggiore uso delle statine nei pazienti PD con aumentato rischio vascolare» concludono «potrebbe ridurre gli eventi cardiovascolare acuti ma potrebbe anche diminuire il danno cronico vascolare e, pertanto, rallentare la progressione del declino motorio». Swallow DM, Lawton MA, Grosset KA, et al. Statins are underused in recent-onset Parkinson's disease with increased vascular risk: findings from the UK Tracking Parkinson's and Oxford Parkinson's Disease Centre (OPDC) discovery cohorts. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016;87(11):1183-1190.

Emicrania resistente al trattamento, più giorni al mese senza dolore con galcanezumab

Nei pazienti con emicrania resistente al trattamento che avevano anche altri disturbi del dolore, l’anticorpo monoclonale …

Ictus, trombolisi efficace fino a 9 ore dopo l’esordio nei pazienti con evidenza di penombra ischemica

Un gruppo internazionale di ricercatori ha scoperto dagli studi EXTEND ed EPITHET – i cui risultati cono stati pubblicati …

Cosa succede alle persone colpite da ictus o da altre malattie neurologiche durante questa nuova fase di emergenza Covid-19?

Una corsa contro il tempo per aumentare, ancora una volta, la disponibilità dei posti letto per le persone colpite da infezione …