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SM: virus di Epstein-Barr fattore di rischio, citomegalovirus protettivo

L’esposizione al virus di Epstein-Barr (EBV) sembra essere un passo necessario permissivo nello sviluppo della sclerosi multipla (SM). È quanto risulta dai risultati di una ricerca pubblicata su “Neurology” nella quale è stata studiata l’associazione tra EBV e SM tra diverse razze/etnie in pazienti iscritti al database ‘Kaiser Permanente Southern California’ (KPSC).

«Ogni caso è stato abbinato ad almeno un controllo» spiegano gli autori, coordinati da Annette Langer-Gould, del Dipartimento di ricerca e Valutazione del KPSC, a Pasadena (USA). «Gli anticorpi sierici IgG sierici sono stati misurati contro l’antigene del capside virale dell’EBV, l’antigene nucleare 1 di Epstein Barr (EBNA-1), l’antigene precoce dell’EBV e il citomegalovirus (CMV). Sono stati inoltre ottenuti campioni di DNA per la genotipizzazione HLA».

Lo scopo dello studio, spiegano gli autori, era quello di determinare se la sieropositività all’EBV o al citomegalovirus (CMV) fosse associata a SM nei pazienti neri e negli ispanici e in che entità le misure che si rifanno all’ipotesi dell’igiene (infezioni nei primi anni di vita) o dell’allattamento al seno possano spiegare tali risultati.
Va ricordato che l’EBV e il CMV sono stati associati al rischio di SM nei caucasici e il timing e la frequenza di entrambi i virus variano a seconda dei fattori implicati nell’ipotesi dell’igiene.

La popolazione esaminata
I casi esaminati comprendevano 235 pazienti caucasici non ispanici, 111 neri e 173 ispanici. «La positività al CMV era significativamente più elevata nei controlli ispanici rispetto ai casi, ma non differiva tra casi e controlli tra neri o caucasici» rilevano gli autori.

Più in dettaglio, sono stati reclutati casi di incidenti di SM o del suo ‘precursore’, la sindrome clinicamente isolata (CIS) e controlli abbinati (neri:111 casi/128 controlli; ispanici: 173/187; caucasici: 235/256) aderenti al KPSC. I modelli di regressione logistica hanno tenuto conto dello stato HLA-DRB1*1501, del fumo, dello stato socioeconomico, dell’età, del genere, dell’ascendenza genetica e del Paese di nascita.

«I pazienti affetti da SM caucasici e ispanici avevano maggiori probabilità di essere portatori di HLA-DRB1*15:01 rispetto ai controlli, mentre i pazienti affetti da SM avevano maggiore suscettibilità di possedere l’HLA-DRB1*15:03 rispetto ai controlli» proseguono. (Antigeni di istocompatibilità entrambi associati a maggiore rischio di SM).

Sieropositività EBNA-1 associata a maggiore probabilità di malattia
I titoli EBNA-1 sono stati elevati in tutti e tre i gruppi SM, rispetto ai relativi controlli. «La sieropositività EBNA-1» sottolineano Langer-Gould e colleghi «è risultata associata in modo indipendente a una maggiore probabilità di SM/CIS in tutti e 3 i gruppi razziali/etnici (p <0,001 per i neri e caucasici, p = 0,02 per gli ispanici). Al contrario, la sieropositività al CMV si è associata a un rischio minore di SM/CIS negli ispanici (p = 0,004) - dopo correzione per positività EBNA-1 e altre variabili - ma non nei neri (p = 0,95) o nei caucasici (p = 0,96). «Essere nati in un Paese a basso/medio reddito è apparso associato a un minore rischio di SM negli ispanici (p = 0,02), ma non dopo avere considerato la sieropositività EBNA-1» proseguono i ricercatori. «La correzione apportata dall'allattamento al seno, inoltre, non diminuiva l'associazione tra CMV e SM negli ispanici». «La costanza della sieropositività EBNA-1 con la SM nei diversi gruppi razziali/etnici e tra i vari studi indica un forte legame biologico tra l'infezione da EBV e il rischio di SM» affermano gli autori. «L'associazione tra pregressa infezione da CMV e il rischio di SM supporta una più ampia ipotesi dell’igiene, ma l'incoerenza di questa associazione tra i diversi gruppi razziali/etnici implica associazioni non causali». Dunque i ricercatori hanno confermato più elevati tassi di esposizione all’EBV prima della SM e questa rimane un'associazione comune tra diverse razze/etnie. Del resto, si specifica, la SM è un disturbo genetico complesso con influenze ambientali: mentre l’EBV non "causa" la SM in senso stretto, l'esposizione sembra essere una parte necessaria di un processo graduale. Quanto alla possibilità che il CMV sia protettivo contro la SM è un’ipotesi intrigante, in quanto circa il 60% della popolazione Usa ha la prova di una precedente esposizione, si sottolinea. Tuttavia, la sieropositività del CMV varia in base allo stato socioeconomico e può essere un marker surrogato per diversi altri tipi di esposizioni protettive. Bibliografia: Langer-Gould A, Wu J, Lucas R, et al. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and multiple sclerosis susceptibility: A multiethnic study. Neurology, 2017;89(13):1330-7. fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/sm-virus-di-epstein-barr-fattore-di-rischio-citomegalovirus-protettivo-24976

Sclerosi multipla, Fda approva ocrelizumab, il primo per la forma primariamente progressiva

Con un ritardo di tre mesi sulla tabella di marcia, L’Fda ha approvato ocrelizumab per la terapia della sclerosi multipla. Sviluppato da Roche sarò messo in commercio con il marchio Ocrevus. L’approvazione Ema arriverà tra qualche mese.

Questo farmaco promette di incidere profondamente nel panorama di cura della sclerosi multipla. Non solo in due studi di Fase III condotti nelle forme recidivanti remittenti ocrelimuzab ha superato l’interferone ma è arrivato dove finora non era arrivato nessun altro farmaco: le forme primariamente progressive, con una riduzione del 47% della progressione di malattia.

I dati relativi ai tre studi principali – OPERA I e OPERA II per la sclerosi multipla recidivante e ORATORIO per la sclerosi multipla primariamente progressiva – sono stati pubblicati sulla versione online della rivista New England Journal of Medicine.

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato sperimentale, progettato per colpire in maniera selettiva le cellule B CD20+, un tipo specifico di cellule immunitarie considerate tra le principali responsabili del danno alla mielina (ovvero la guaina protettiva che ricopre le fibre nervose isolandole e fungendo loro da supporto) e all’assone (cellula nervosa), che si osserva nella sclerosi multipla e che determina disabilità. Sulla base di studi preclinici, ocrelizumab si lega alle proteine della superficie cellulare CD20+, espresse su alcune cellule B, ma non sulle cellule staminali o sulle plasmacellule, consentendo così di preservare importanti funzioni del sistema immunitario.

Nel 2022, secondo le stime di Evaluate Pharma, dovrebbe raggiungere un fatturato mondiale di 4,1 miliardi di dollari.

Si stima che la malattia colpisca circa tre milioni di persone al mondo, mezzo milione in Europa e 68.000 in Italia, per un totale di 1800 nuovi casi ogni anno; la regione più colpita è la Sardegna.
E’ una malattia della prima età adulta, che si manifesta perlopiù tra i 29 e i 33 anni, anche se in assoluto può comparire tra i 10 e i 59 anni, ed è diffusa a livello mondiale con frequenze d’incidenza variabili a seconda delle regioni considerate.

Sclerosi multipla, cladribina riduce atrofia cerebrale. Dati dello studio di fase III CLARITY

Pubblicata sul Multiple Sclerosis Journal un’analisi post-hoc dello studio di fase III CLARITY nella quale si evidenzia come cladribina compresse abbia ridotto il tasso annualizzato di perdita di volume cerebrale – conosciuta anche come atrofia cerebrale – rispetto al placebo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR).

Inoltre, l’analisi ha dimostrato che i pazienti con una percentuale più bassa di atrofia cerebrale hanno mostrato una probabilità più alta di rimanere liberi dalla progressione della disabilità a due anni. Ciò supporta dati già esistenti sul fatto che un aumento nella perdita di volume cerebrale nel corso del tempo è associato ad un peggioramento dei risultati clinici, così come ad una aumentata progressione della disabilità e cambiamenti cognitivi, in pazienti con sclerosi multipla.

Sviluppato dalla tedesca Merck il farmaco è in attesa dell’approvazione dell’Ema ed è disponibile in una formulazione orale (compresse).

“I dati mostrano che l’atrofia cerebrale in generale si accumula durante il decorso della sclerosi multipla ed è collegata alla progressione della disabilità. Questa analisi, emersa come risultato dello studio CLARITY, è importante perché conferma il legame tra ridotta atrofia cerebrale e ridotta progressione della disabilità – ha dichiarato Nicola De Stefano, autore principale della pubblicazione e Professore Associato di Neurologia, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Neuroscienze dell’Università di Siena.

Lo studio CLARITY è un trial di fase III a due anni (96 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo realizzato su 1.326 pazienti con SMRR. Nello studio sono stati raggiunti sia l’endpoint primario (percentuale di ricaduta a 96 settimane) sia quelli secondari (proporzione di pazienti liberi da ricadute e tempo di progressione di disabilità sostenuta). Questi risultati e quelli relativi alla sicurezza sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

L’analisi dell’atrofia cerebrale ha valutato l’effetto di cladribina sulla perdita di volume cerebrale nel corso di due anni in pazienti con Sclerosi Multipla recidivante e l’associazione tra la perdita di volume cerebrale con la progressione di disabilità confermata in 1.025 pazienti (77,3%) dello studio CLARITY. La percentuale media di perdita di volume cerebrale per anno è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con cladribina 3,5 mg/kg (–0,56%±0,68, p=0,010, n=336) e 5,25 mg/kg (–0,57%±0,72, p=0,019, n=351) rispetto ai pazienti trattati con placebo (–0,70%±0,79, n=338).

Anche il rischio di progressione della disabilità è stato significativamente più basso nei pazienti trattati con cladribina 3,5 mg/kg (HR 0,63, 95% CI 0,438, 0,894; p=0,010) e 5,25 mg/kg (HR 0,58, 95% CI 0,406, 0,833; p=0,003) rispetto a quelli trattati con placebo.

Dopo un aggiustamento per gruppo di trattamento, la percentuale di perdita di volume cerebrale per anno ha mostrato una significativa correlazione con la probabilità cumulativa di progressione della disabilità in tutti i pazienti coinvolti nello studio (HR 0,67, 95% CI 0,571, 0,787; p<0,0001). Lo studio CLARITY CLARITY è uno studio internazionale della durata di due anni (96 settimane), randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Lo studio, randomizzato, ha arruolato 1.326 pazienti con SM recidivante remittente in base ai criteri McDonald aggiornati. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in uno dei 3 diversi gruppi di trattamento, ricevendo uno dei due differenti dosaggi di cladribina compresse o placebo (rapporto 1:1:1). L’endpoint primario dello studio CLARITY era la percentuale di ricadute a 96 settimane. Gli endpoints secondari hanno incluso parametri di risonanza magnetica, la proporzione di soggetti liberi da ricadute e la progressione della disabilità a 96 settimane. La linfopenia è stato l’effetto collaterale più spesso riportato nei pazienti trattati con cladribina. L’incidenza delle infezioni è stata di 48,3% con cladribina e di 42,5% con placebo, con il 99,1% e il 99,0% definite dagli Sperimentatori da lievi a moderate. Qualche informazione su cladribina compresse Cladribina compresse è una terapia orale sperimentale con breve ciclo di trattamento che agisce in modo selettivo sui linfociti, ritenuti parte integrante del processo patologico della sclerosi multipla. Cladribina compresse è attualmente in fase di valutazione del dossier registrativo e non è ancora autorizzata in nessuna indicazionenegli Stati Uniti, in Canada ed in Europa. Nel luglio 2016, l’EMA (European Medicines Agency) ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (Marketing Authorization Application - MAA) per Cladribina compresse per il trattamento della Sclerosi Multipla recidivante-remittente. Il programma di sviluppo clinico per Cladribina compresse include: Studio CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY) e la sua estensione: studio di fase III a due anni messo a punto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Cladribina compresse in monoterapia in pazienti con SMRR e la sua estensione a due anni messa a punto per fornire dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia della somministrazione prolungata di Cladribina compresse per un periodo massimo di 4 anni. Studio ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): uno studio a due anni di Fase III, controllato con placebo, disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di Cladribina compresse in monoterapia nei pazienti a rischio di sviluppare sclerosi multipla (pazienti che hanno manifestato un primo evento clinico indicativo di SM). Studio ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disease): studio di Fase II controllato con placebo, disegnato principalmente per valutare la sicurezza e tollerabilità dell'impiego aggiuntivo del trattamento con Cladribina compresse nei pazienti con forme recidivanti di SM, nei quali si è verificata una progressione della malattia nel corso di una terapia consolidata con interferone beta. Studio PREMIERE (PRospective observational long-term safEty registry of Multiple sclerosis patIEnts who have participated in CladRibinE clinical trials): registro osservazionale messo a punto per valutare la sicurezza a lungo termine di Cladribina compresse. Il follow-up comprenderà più di 10.000 pazienti-anno, con un periodo di osservazione in alcuni pazienti di oltre 8 anni dalla terapia. De Stefano N et al. Reduced brain atrophy rates are associated with lower risk of disability progression in patients with relapsing multiple sclerosis treated with Cladribine Tablets. Multiple Sclerosis Journal. 2017; 10.1177/1352458517690269

Sindrome clinica isolata, trattare precocemente con IFN beta 1-a ritarda SM. Conferme a 3 e 5 anni

Su un periodo di 5 anni, in pazienti con un primo evento demielinizzante, la somministrazione precoce di interferone (IFN) beta-1a 44 mcg per via sottocutanea tre volte alla settimana ha determinato, rispetto una somministrazione ritardata, un ritardo del tempo alla conversione a sclerosi multipla clinicamente definita (SMCD) e alla sclerosi multipla (SM) definita secondo i criteri di McDonald e ha diminuito l’attività complessiva di risonanza magnetica (RM). Sono i principali risultati dello studio multicentrico REFLEXION, pubblicati online su “Neurology, Neurosurgery and Psychiatry”.

«La manifestazione iniziale della SM è spesso un primo evento demielinizzante, noto anche come sindrome clinica isolata (CIS), che di frequente interessa il nervo ottico, il tronco encefalico o il midollo spinale» ricordano gli autori, coordinati da Giancarlo Comi, direttore del Dipartimento di Neurologia e dell’Istituto di Neurologia sperimentale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

«Trial clinici eseguiti in pazienti con CIS hanno dimostrato che una quota compresa tra il 38% e il 45% dei pazienti non trattati hanno una conversione a SMCD entro 2 anni» continuano. «Le linee guida raccomandano che i pazienti debbano essere trattati il prima possibile dopo una CIS». In effetti, pregressi studi hanno dimostrato che un trattamento precoce con IFN beta-1a mostra benefici effetti in questi pazienti nel ridurre il rischio di sviluppare una SM, affermano.

I risultati già ottenuti con lo studio REFLEX
Lo studio REFLEX (REbif FLEXible dosing in early MS), multicentrico in cieco di fase III, ha dimostrato che il trattamento precoce con IFN beta-1a 44 mcg, iniziato dopo il primo evento demielinizzante e somministrato per via sottocutanea tre volte alla settimana o una volta alla settimana per 24 mesi ritardava, rispetto al placebo, la conversione alla SMCD e alla SM secondo i criteri di McDonald.

«Un trattamento più frequente – 3 volte alla settimana – ha determinato un ritardo del tempo alla conversione in SM» sottolineano gli autori. «Il REFLEXION (REbif FLEXible dosing in early MS extensION), un’estensione prepianificata dello studio REFLEX a 5 anni, è stata progettata per valutare i benefici di un dosaggio più precoce e frequente rispetto a un trattamento ritardato sul decorso della malattia».

In particolare, il REFLEXION ha confrontato l’efficacia, in termini di conversione alla SMCD e McDonald SM, quota di pazienti rimasti liberi da recidive, progressione EDSS e outcomes RM, sicurezza e immunogenicità del trattamento precoce con IFN beta1a sottocute 44 mcg (21 o 3 volte alla settimana) rispetto al trattamento ritardato fino a 60 mesi dalla randomizzazione nel REFLEX.

Il disegno dello studio REFLEX ha previsto una randomizzazione dei pazienti in tre bracci di trattamento: IFN beta-1a 44 mcg 3 volte alla settimana, IFN beta-1a 44 mcg 1 volta alla settimana e placebo. In caso di conversione a SCMD, i pazienti di qualsiasi braccio sono passati al trattamento con IFN beta-1a 44 mcg 3 volte alla settimana.

Il disegno dell’estensione REFLEXION
I pazienti che hanno completato lo studio in doppio cieco REFLEX sono entrati nella fase di estensione fino a 60 mesi REFLEXION. «In caso di non conversione a SMCD, i pazienti in trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana e 1 volta a settimana hanno continuato il trattamento iniziale» spiegano gli autori.

«I pazienti inizialmente in placebo sono passati al trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana, equivalente a un trattamento ritardato» proseguono. «In caso di conversione a SMCD, i pazienti in trattamento con IFN beta-1a 1 volta a settimana sono passati al trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana».

Infine, «i pazienti del REFLEX che avevano continuato lo studio ma non il trattamento, nel REFLEXION hanno cominciato la terapia con IFN beta-1a 3 volte a settimana o IFN beta-1a 1 volta a settimana, in caso di non conversione a SMCD».

Dai risultati a 3 e 5 anni conferme di superiorità sul trattamento ritardato
Già a 3 anni il rischio di conversione a SMCD è apparso significativamente ridotto nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a rispetto al placebo (p inferiore o uguale a 0,006).

Inoltre, fino a 5 anni il tempo di conversione a SMCD è risultato ridotto nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a rispetto ai pazienti intrattamento tardivo e il trattamento precoce con IFN beta-1a 3 volte alla settimana ha ritardato la conversione a SM definita secondo i criteri di McDonald rispetto al trattamento tardivo (p inferiore a 0,001).

«Da sottolineare» aggiungono Comi e colleghi «che il trattamento precoce con IFN beta-1a è risultato associato a una marcata riduzione delle nuove lesioni rispetto al trattamento ritardato, dimostrato fino a 5 anni». In particolare, la variazione di volume delle nuove lesioni T2 gadolinio-captanti e di quelle T1 ipointense è risultata minore nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana rispetto ai pazienti in trattamento ritardato (p<0,001). I dati di sicurezza e immunogenicità sono risultati in linea con quelli riportati nel REFLEX e in accordo con il ben noto profilo di sicurezza di IFN beta 1-a evidenziato dai dati di follow-up raccolti in 20 anni. «I risultati del REFLEXION estendono i riscontri clinici e RM del trial REFLEX e dimostrano, su 5 anni in pazienti con primo evento demielinizzante, che l’inizio precoce di un trattamento con IFN beta-1a sc prolunga il tempo alla SMCD e alla McDonald SM e riduce l’attività RM rispetto al trattamento ritardato» commentano gli autori. «Ciò» concludono «supporta ulteriormente un inizio precoce di trattamento con IFN beta-1a sc al momento del primo evento demielinizzante, dal momento che i pazienti che ricevono un trattamento precoce beneficiano di outcomes migliori». Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Subcutaneous interferon beta-1a in the treatment of clinically isolated syndromes: 3-year and 5-year results of the phase III dosing frequency-blind multicentre REFLEXION study. Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016 Dec 30. [Epub ahead of print]

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