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Epilessia a esordio parziale refrattaria, risultati positivi in fase 2 per ganaxolone in add-on

In uno studio di fase 2, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Epilepsia”, ganaxolone alla dose di 1.500 mg/die come terapia add-on in soggetti adulti con epilessia a esordio parziale (POS) non controllata, ha ridotto la frequenza degli attacchi ed è risultato generalmente sicuro e ben tollerato. Questi dati inducono a continuare lo sviluppo di ganaxolone per i pazienti adulti con crisi parziali refrattarie.

«Ganaxolone, analogo sintetico 3-beta-metilato del neurosteroide allopregnanolone, ha un nuovo meccanismo d’azione antiepilettica e merita di essere studiato come trattamento per le crisi epilettiche» sostiene Michael R. Spering, docente di Neurologia alla Thomas Jefferson University di Philadelphia e primo autore della ricerca.

«Ganaxolone si lega ai recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA)A sia sinaptici sia extrasinaptici e agisce con maggiore potenza ed efficacia sui recettori GABA-A contenenti subunità delta, potenziando l’inibizione sia tonica sia fasica» sottolinea Spering.

In ciò si differenzia dalle benzodiazepine che si legano solo ai recettori GABA-A sinaptici e non sono sensibili alle subunità delta. Inoltre, «ganaxolone, come l’allopregnanolone, agisce sui recettori GABA-A ma non attiva i “classici” recettori nucleari del progesterone» aggiunge il neurologo.

Alla prova una nuova formulazione più biodisponibile
I primi studi clinici sia in monoterapia sia in terapia di combinazione con altri farmaci antiepilettici (AED) in adulti e bambini affetti da epilessia refrattaria al trattamento hanno dimostrato l’attività antiepilettica di ganaxolone con un profilo di tollerabilità accettabile. «Tuttavia, la formulazione precedente aveva una bassa biodisponibilità orale (ridotta fino a 15 volte) e il suo assorbimento risentiva dell’assunzione di cibo» afferma Spering.

Pertanto, spiega, «il presente studio di fase 2 ha valutato sicurezza, tollerabilità ed efficacia di ganaxolone come add-on alla terapia in adulti con POS non controllata dal regime di trattamento in corso (considerando fino a tre AED concomitanti) utilizzando una nuova formulazione di ganaxolone con migliore assorbimento e biodisponibilità dopo somministrazione orale».

Il disegno dello studio
A tale scopo sono stati arruolati in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo soggetti adulti di età compresa tra i 18 e i 69 anni, refrattari ad AED convenzionali.

Dopo un periodo basale di 8 settimane, i partecipanti sono stati randomizzati in proporzione 2: 1 a ganaxolone 1.500 mg/die o placebo per un periodo di trattamento di 10 settimane (2 settimane di titolazione obbligata e 8 settimane di mantenimento) seguito da riduzione della dose o inserimento in uno studio di estensione in aperto.

L’endpoint primario era la frequenza media di crisi settimanali. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi pari o superiore al 50% (tasso di risposta), la variazione percentuale della frequenza media delle crisi settimanali, i giorni liberi da crisi e la qualità della vita.

Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità comprendevano gli eventi avversi (EA), l’interruzione del trattamento e valutazioni cliniche di laboratorio. Le analisi di efficacia sono state eseguite sulla popolazione considerata ‘intent-to-treat’.

Convincenti gli outcomes rispetto al basale
Su un totale di 147 pazienti randomizzati (98 a ganaxolone, 49 a placebo), 131 hanno completato lo studio; il 95% dei partecipanti è stato titolato fino a 1.500 mg/die e il 78% ha mantenuto questa dose.

Rispetto al basale, la frequenza media di crisi settimanali è diminuita con ganaxolone (6,5-5,2) rispetto al placebo (9,2-10,8), con un decremento dell’11,4% rispetto al placebo (p = 0,0489 all’analisi della covarianza [ANCOVA]). La variazione percentuale media rispetto al basale si è attestata a -17,6% con ganaxolone rispetto a 2,0% con placebo (p = 0,0144 al test di Kruskal-Wallis). I tassi di risposta sono stati del 24% con ganaxolone contro il 15% con il placebo (p = 0,19).

La sospensione del trattamento a causa di EA è stata simile con ganaxolone (7,1%) e placebo (6,1%). Gli EA più comuni sono stati di intensità da lieve a moderata e hanno incluso capogiri (16,3% vs 8,2%), fatigue (16,3% vs 8,2%) e sonnolenza (13,3% vs 2,0%).

«In questa coorte con POS resistente al trattamento, la terapia con questa nuova formulazione di ganaxolone alla dose di 1500 mg/die ha determinato una significativa riduzione della frequenza media di crisi settimanali rispetto al placebo nel periodo di titolazione e mantenimento di 10 settimane» conclude Spering.

http://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-a-esordio-parziale-refrattaria-risultati-positivi-in-fase-2-per-ganaxolone-in-add-on-23669

Bibliografia:
Sperling MR, Klein P, Tsai J. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study of ganaxolone as add-on therapy in adults with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia, 2017 Feb 3. [Epub ahead of print]

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