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Diagnosi e trattamento del lieve decadimento cognitivo modificabili con PET amiloide di routine

Le scansioni di tomografia ad emissione di positroni (PET) dell’amiloide, inserite come parte integrante di una routine di esami diagnostici, possono modificare la diagnosi e il trattamento in pazienti con lieve decadimento cognitivo (MCI), secondo uno studio prospettico diagnostico condotto in Olanda e pubblicato online su “JAMA Neurology”.

In sintesi, l’offerta di un imaging PET dell’amiloide a tutti i pazienti in una clinica specializzata in disturbi di memoria ha portato a un cambiamento di diagnosi eziologica nel 25% dei pazienti e a una modificazione del trattamento nel 24% dei casi, riferiscono gli autori coinvolti nel progetto ABIDE (Alzheimer’s Biomarkers in Daily Practice, diretti da Arno de Wilde, del VU University Medical Center di Amsterdam.

Le ricerche precedenti sull’uso clinico dell’imaging dell’amiloide hanno studiato popolazioni molto selezionate e non riflettono la pratica quotidiana, osservano de Wilde e colleghi. «Al contrario» affermano «noi abbiamo utilizzato una coorte non selezionata di clinica della memoria, offrendo la PET amiloide a tutti i pazienti in visita nella nostra istituzione. Ai fini di questo studio, abbiamo implementato la PET amiloide nel nostro lavoro diagnostico di routine».

I nostri risultati dimostrano che la PET amiloide ha importanti conseguenze, in termini di cambiamento nella diagnosi e nel trattamento, per un numero significativo di pazienti in una situazione molto simile alla pratica clinica, sostengono de Wilde e colleghi, secondo i quali questi risultati sono un passo importante nel colmare il divario tra l’utilizzo della PET amiloide in un ambiente di ricerca rispetto alla pratica clinica quotidiana.

Il progetto IDEAS: passare dalla ricerca alla clinica
In effetti, mentre la scansione PET dell’amiloide è stata ampiamente utilizzata nella ricerca, pochi studi hanno valutato la sua utilità nella pratica clinica. Uno studio in corso negli Stati Uniti è il progetto IDEAS (Imaging Dementia-Evidence for Amyloid Scanning), una collaborazione tra Medicare, l’Alzheimer’s Association e l’American College of Radiology per studiare gli outcomes di pazienti con MCI o demenza di eziologia incerta.

Un’analisi ad interim di IDEAS ha mostrato cambiamenti nella diagnosi e nel trattamento dopo scansioni PET dell’amiloide. Se il miglioramento degli outcomes saranno confermati, lo studio potrebbe aprire la strada al pagamento della prestazione da parte di Medicare e delle assicurazioni private. Finora, Medicare ha rifiutato un’ampia copertura per le scansioni PET dell’amiloide perché l’agenzia non era convinta che i risultati avrebbero influenzato positivamente gli outcomes dei pazienti.

Il protocollo e gli outcomes del progetto ABIDE
Tornando ad ABIDE (1), si tratta di un progetto triennale nei Paesi Bassi che mira ad applicare i test diagnostici di risonanza magnetica (RM), liquido cerebrospinale (CSF) e PET amiloide utilizzati nella ricerca alla pratica clinica quotidiana, concentrandosi sui pazienti con MCI.

In questo studio i ricercatori hanno offerto PET amiloide utilizzando florbetaben marcato con Fluoro-18 ai pazienti che hanno visitato la clinica terziaria della memoria presso il VU University Medical Center tra il gennaio 2015 e il dicembre 2016 come parte del loro esame diagnostico di routine per la demenza.

Hanno incluso nello studio 476 pazienti, più 31 pazienti con MCI dalla clinica della memoria dell’University Medical Center di Utrecht. I partecipanti avevano un’età media di 65 anni e il 39% era costituito da donne.

Per ciascun paziente, i neurologi hanno determinato una diagnosi PET di pre- e post-amiloide che includeva sia una sindrome clinica (demenza, MCI o declino cognitivo soggettivo) sia una eziologia sospetta (malattia di Alzheimer [AD] o meno) e hanno stimato quanto fossero affidabili le loro diagnosi. I neurologi hanno anche deciso se fossero necessari test ausiliari e stabiliti piani di trattamento.

Il punteggio medio del Mini-Mental State Examination della coorte era di 25. Del campione totale, il 32,3% ha ricevuto una diagnosi pretest di AD, il 13,8% di demenza non Alzheimer, il 22,5% di MCI e il 31,3% di declino cognitivo soggettivo.

I risultati della PET amiloide erano positivi per il 47,7% dei pazienti. L’eziologia sospetta è cambiata per il 24,7% dei pazienti dopo la PET amiloide, più spesso derivante da un risultato negativo (31%) che positivo (18%) (P <0,01). L’affidabilità diagnostica è aumentata dall’80% all’89% (P <0,001).

Nel 24,3% dei casi, i neurologi hanno cambiato il trattamento post-PET del paziente, principalmente apportando modifiche ai farmaci – iniziando la somministrazione di inibitori della colinesterasi e indirizzando i pazienti a studi clinici – nel caso di pazienti con scansioni positive.

I bias rilevati da un editoriale e dagli stessi autori
«Questa ricerca dimostra che la PET amiloide migliora l’accuratezza diagnostica e può aiutare i pazienti e le famiglie a prendere importanti decisioni su farmaci, impiego, finanze e partecipazione a studi clinici» osserva Stephen Salloway, della Alpert Medical School della Brown University di Providence, in un editoriale di commento (2).

«Ma ci sono questioni da considerare» aggiunge. «I pazienti in questo studio erano più giovani di molte persone con AD e avevano meno malattie da comorbilità rispetto a molti pazienti con compromissione cognitiva nella pratica clinica».

«C’è una certa preoccupazione nel generalizzare questi risultati nelle cure primarie o nelle impostazioni della clinica della memoria» scrive ancora Salloway.

«L’introduzione di una coorte con declino cognitivo soggettivo è nuova, ma non è chiaro come interpretare il significato di una scansione amiloide negativa in un 61enne con declino cognitivo soggettivo, e non abbiamo ancora marcatori prognostici attendibili da stimare la probabilità e il momento del declino cognitivo nei pazienti con declino cognitivo soggettivo che hanno una scansione amiloide positiva» puntualizza.

I ricercatori hanno elencato altre possibili limitazioni al loro studio: la principale misura di outcome era il cambiamento nella diagnosi che riflette, in parte, le convinzioni dei medici.

Inoltre, ammettono, l’impostazione dello studio si è discostata dalla normale pratica clinica in diversi modi importanti: i ricercatori hanno offerto la PET amiloide a tutti i pazienti e non solo ai casi diagnosticamente incerti; il neurologo primario può o non può aver visto il paziente; e i pazienti non hanno sempre ricevuto i risultati della loro scansione.

Riferimenti bibliografici:
1) de Wilde A, van der Flier WM, Pelkmans W, et al. Association of Amyloid Positron Emission Tomography With Changes in Diagnosis and Patient Treatment in an Unselected Memory Clinic Cohort: The ABIDE Project. JAMA Neurol. 2018 Jun 11. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1346. [Epub ahead of print]
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2) Salloway S. Improving Evaluation of Patients With Cognitive Impairment With Amyloid Positron Emission Tomography. JAMA Neurol. 2018 Jun 11. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1010. [Epub ahead of print]
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fonte:https://www.pharmastar.it/news/neuro/diagnosi-e-trattamento-del-lieve-decadimento-cognitivo-modificabili-con-pet-amiloide-di-routine–27094

Alzheimer: prevenzione, campanelli d’allarme e novità dalla ricerca

E’ una malattia che lavora al buio, che per 15-20 anni apporta modifiche strutturali a livello cerebrale ma di cui non si ha coscienza. Parliamo dell’Alzheimer, malattia ad oggi incurabile e destinata a crescere entro il 2050 come riportato in un ampio documento stilato dall’Adi (Alzheimer’s disease international). Solo in Italia colpisce più di mezzo milione di persone oltre i 60 anni di età e ben 47 milioni in tutto il mondo Ad accendere una luce di speranza nella lotta a questa malattia cronica degenerativa sono gli studi di uno scienziato italiano, il prof. Marcello D’Amelio, associato di Fisiologia umana e Neurofisiologia presso l’Università Campus Bio-Medico di Roma, che lavora da anni in questo ambito e che ha scoperto l’area del cervello in cui prenderebbe origine la malattia.

Il prof. D’Amelio insieme al gruppo di ricerca dell’Università Campus Bio-Medico di Roma e della Fondazione Irccs Santa Lucia nei mesi scorsi ha pubblicato, sulla rivista Nature Communications, uno studio che ha mostrato la profonda area cerebrale, denominata area tegmentale ventrale coinvolta nelle fasi precoci della malattia. Quest’area del cervello è conosciuta per la produzione della dopamina, un neurotrasmettitore coinvolto anche in motivazione e buonumore.

Per approfondire gli studi del prof. D’Amelio, per rispondere a tanti interrogativi che si pongono pazienti, famiglie ed associazioni di volontariato e visto il ruolo importante che possono svolgere le associazioni si è tenuto un evento presso il Cenacolo degli Agostiniani ad Empoli (FI) organizzato dall’AMIA (Associazione italiana malattia di Alzheimer), dall’Associazione lucani in Toscana e dall’AUSER (Volontariato territoriale circondario Empolese/Valderna) in cui si è fatto il punto sulla malattia e sulle nuove ricerche che potrebbero portare nei prossimi anni a una comprensione più approfondita della patologia e a possibili trattamenti farmacologici.

Fattori di rischio e caratteristiche della malattia
Il fattore di rischio più importante della malattia è l’età; negli ultimi 40 anni la speranza di vita è decisamente cresciuta, basti pensare che nel 1976 l’età media era di 77 anni mentre nel 2016 era salita a 79-80 anni e le donne, più colite da questa patologia, sono anche quelle che vivono più a lungo.

La malattia comincia quando il paziente ha sintomi come il non riuscire a trovare il giusto termine per esprimere un concetto ed evolve fino alla non autosufficienza e alla richiesta di un supporto full time.
La diagnosi è clinica, i pazienti sono sottoposti a test come l’MMSE ma ce ne sono diversi che analizzano le funzioni cognitive (punteggio da 30 funzioni cognitive perfette a 0 con completa demenza)

In vita però non si avrà mai una diagnosi certa di malattia perché questa è possibile solo sull’analisi del cervello post mortem grazie al ritrovamento delle placche di beta amiloide.
Le forme genetiche hanno un peso relativo, impattano per il 5% ed esordiscono in età più precoce (intorno ai 55 anni); ci sono vari geni coinvolti come APP, PSEN1, PSEN2 etc.

Le forme maggiormente diffuse (95%) sono quelle, non genetiche e quindi di origine ambientale. Sotto accusa sono vari fattori come l’uso di stupefacenti, l’abuso di alcool, utilizzo di antiparassitari tossici per l’agricoltura (come il paraquat nel recente passato).

La malattia di manifesta maggiormente nelle donne in menopausa per il calo fisiologico degli estrogeni che sono ormoni neuro-protettivi. Altri fattori di rischio sono traumi cranici, ipercolesterolemia, livelli elevati di omocisteina nel siero, diabete, dispnee notturne.
Il paziente va dal medico quando si manifestano i primi sintomi cognitivi e quindi la perdita di memoria mentre bisognerebbe porre attenzione ai campanelli d’allarme quali depressione, disturbi del sonno, ansia, ritiro sociale, perdita dell’appetito, apatia, agitazione.

Le ricerche del prof. D’Amelio
La beta amiloide è stata fino ad oggi la protagonista dei trial clinici focalizzati alla ricerca dell’origine della malattia e studi che tendevano a individuare come neutralizzare la sua attività.

Uno studio del 2015 su 2000 anziani pubblicato su Neurology ha evidenziato come la curva di diminuzione della memoria (in cui è coinvolto l’ippocampo) e quella relativi a disturbi come l’apnea (in cui è coinvolto il nucleo accumbens) erano sovrapponibili.

Questa sovrapposizione ha fatto ipotizzare, al gruppo del prof. D’Amelio, la presenza di un’area comune all’Ippocampo e al nucleo accumbens e che potrebbe essere coinvolta nell’origine della malattia di Alzheimer.

Questo è stato il punto di partenza della ricerca che ha portato a identificare come zona comune l’area tegmentale ventrale, deputata al rilascio della dopamina; l’ipotesi era di una degenerazione molto precoce di quest’area in alcuni soggetti implicando un decadimento delle funzioni che da essa in qualche modo dipendono.
Le ricerche del prof. D’Amelio hanno accertato l’effettiva degenerazione precoce di quest’area, prima che inizi la malattia. In conseguenza di ciò viene rilasciata meno dopamina provocando il mancato arrivo di questa sostanza nell’Ippocampo, e quindi la perdita di memoria.

“Abbiamo dimostrato che all’esordio delle prime alterazioni della funzione mnesica, in assenza di ogni forma di atrofia a livello ippocampale, il numero dei neuroni dopaminergici nell’area tegmentale ventrale (VTA) era dimezzato. La degenerazione dei neuroni dopaminergici, almeno nelle fasi iniziali di malattia, è ristretta alla VTA e non coinvolge la vicina sostanza nera pars compacta” ha precisato D’Amelio ai microfoni di Pharmastar.

I neuroni dell’area tegmentale ventrale morirebbero già nelle prime fasi della malattia; è stato osservato che con la somministrazione in animali di laboratorio di L-Dopa o di un farmaco che inibisce la degradazione della dopamina si ottiene il recupero completo della memoria, in tempi relativamente rapidi.

La scoperta ha una duplice faccia in quanto l’area tegmentale ventrale rilascia la dopamina anche nel nucleo accumbens, l’area che controlla la gratificazione e i disturbi dell’umore, e la morte di questi neuroni sarebbe responsabile dei disturbi non cognitivi osservati precocemente in questi pazienti.

“La degenerazione della componente dopaminergica della VTA”-ha aggiunto D’Amelio- “correla con una riduzione di rilascio di dopamina nel circuito meso-cortico-limbico e alterazione di funzione di quelle aree che sono regolate anche dalla dopamina (Figura 1): dalla funzione della memoria (ippocampo) alla funzione della ricompensa (nucleo accumbens)”.

In conclusione, come sottolineato da D’Amelio: “Questo studio apre ad interessanti prospettive sia in termini di identificazione di nuovi biomarcatori che nella comprensione della cascata neurodegenerativa nel corso di malattia.
Studi di neuroimaging su pazienti, in diverse fasi di sviluppo di malattia, sono attesi e saranno dirimenti nel valutare il ruolo della VTA nella progressione di malattia”.

1- Nobili A. et al., Dopamine neuronal loss contributes to memory and reward dysfunction in a model of Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2017 Apr 3;8:14727
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dopamine+neuronal+loss+contributes+to+memory+and+reward+dysfunction+in+a+model+of+Alzheimer%27s+disease

2- D’Amelio M, Nisticò R. Unlocking the secrets of dopamine in Alzheimer’s Disease. Pharmacol Res. 2017 Jun 30. pii: S1043-6618(17)30790-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Unlocking+the+secrets+of+dopamine+in+Alzheimer%27s+Disease

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/alzheimer-prevenzione-campanelli-dallarme-e-novit-dalla-ricerca-25874

Alzheimer: con aducanumab la riduzione della placca amiloide prosegue fino a 36 mesi

Biogen ha annunciato i risultati di una recente analisi dell’estensione a lungo termine (LTE) dello studio di fase 1b su aducanumab, il trattamento sperimentale per la malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
Le analisi aggiornate includono dati riguardanti il periodo controllato verso placebo e la LTE per i pazienti trattati con aducanumab fino a un massimo di 24 mesi, nella coorte che ha effettuato la titolazione e fino a un massimo di 36 mesi nelle coorti a dose fissa.

I risultati sono in linea con quanto emerso dalle precedenti analisi dello studio di fase 1b attualmente in corso e supportano il disegno degli studi di fase 3 in corso di svolgimento su aducanumab per la malattia di Alzheimer in fase precoce.

Lo studio di fase 1b è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a dosi multiple, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e gli effetti clinici di aducanumab nei pazienti con malattia di Alzheimer in fase prodromica o di grado lieve. Lo studio prevede la somministrazione fissa del farmaco a una dose fissa di 1, 3, 6 e 10 mg/kg e un braccio con un regime di titolazione.

Estensione a lungo termine di fase 1b
I pazienti che avevano completato il periodo controllato verso placebo di 54 settimane dello studio di fase 1b potevano scegliere se proseguire con la LTE.
Le nuove analisi includono 143 pazienti rimasti nella LTE. Le coorti della LTE sono popolazioni di piccole dimensioni:
• Pazienti (n = 18) inizialmente randomizzati al regime di titolazione di aducanumab nel periodo controllato verso placebo di 12 mesi e trattati fino a 24 mesi
• Pazienti (n = 69) inizialmente randomizzati a ricevere aducanumab alla dose di 3, 6 o 10 mg/kg e trattati fino a 36 mesi
• Pazienti (n = 48) randomizzati a ricevere placebo o aducanumab 1 mg/kg nel periodo controllato verso placebo, poi passati ad aducanumab 3 mg/kg o a un regime di titolazione di 3-6 mg/kg nella LTE e trattati fino a 24 mesi
• Pazienti (n = 8) randomizzati a ricevere placebo nel periodo controllato verso placebo, poi passati a un regime di titolazione di aducanumab di 1-3-6-10 mg/kg nella LTE e trattati fino a 12 mesi
Nella LTE di fase 1b, gli eventi avversi riportati più comunemente erano cefalea, caduta e anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA). Dei 185 pazienti trattati con aducanumab nello studio di fase 1b, 46 pazienti hanno riportato ARIA-E (edema). Non sono stati osservati nuovi casi di ARIA-E nei pazienti che hanno proseguito il trattamento alla stessa dose di aducanumab.

L’incidenza di ARIA-E nei pazienti passati dal placebo ad aducanumab era coerente con l’incidenza riportata nella porzione controllata verso placebo dello studio di fase 1b. Sei pazienti hanno sperimentato più di un episodio di ARIA-E. Questi eventi ricorrenti erano in linea con altri eventi ARIA riportati sino a quel momento; erano in genere asintomatici e la maggior parte dei pazienti ha proseguito lo studio.

Nei pazienti trattati fino a 24 mesi nella coorte di titolazione, la riduzione della placca amiloide misurata tramite tomografia a emissione di positroni (PET) era coerente con i risultati dose- e tempo-dipendenti osservati nelle coorti a dose fissa. Le analisi degli endpoint clinici esplorativi, i punteggi CDR-SB (Clinical Dementia Rating sum of boxes) e MMSE (Mini-Mental State Examination), erano coerenti con i risultati delle coorti a dose fissa e suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il secondo anno di trattamento.
Nei pazienti trattati fino a 36 mesi, la placca amiloide misurata tramite PET ha continuato a diminuire in maniera dose- e tempo-dipendente, e nella coorte alla dose fissa di 10 mg/kg ha raggiunto e mantenuto un livello considerato inferiore al cut-point quantitativo che distingue tra una scansione positiva e una negativa. A 36 mesi, le analisi degli endpoint clinici esplorativi CDR-SB e MMSE suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il terzo anno di trattamento.

Studi clinici di fase 3
Aducanumab è attualmente oggetto di valutazione nell’ambito di due studi internazionali di fase 3, gli studi ENGAGE e EMERGE, disegnati per valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco nel rallentare il deterioramento cognitivo e la progressione della disabilità nelle persone affette da malattia di Alzheimer allo stadio precoce.

Informazioni su aducanumab
Aducanumab è un farmaco sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer allo stadio precoce. Aducanumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano ricombinante derivato da una libreria de-identificata di cellule B prelevate da soggetti anziani sani senza segni di deterioramento cognitivo o da soggetti anziani con compromissione cognitiva con un declino cognitivo insolitamente lento, utilizzando la piattaforma tecnologica di Neurimmune, chiamata Reverse Translational Medicine (RTM). Biogen ha brevettato aducanumab da Neurimmune nell’ambito di un accordo di sviluppo e licenza collaborativo.

Si ritiene che aducanumab colpisca le forme aggregate di beta amiloide, compresi gli oligomeri solubili e le fibrille insolubili formatisi nella placca amiloide del cervello dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. Sulla base dei dati preclinici e di fase 1b finora raccolti, il trattamento con aducanumab ha dimostrato di ridurre i livelli delle placche amiloidi.

Nell’agosto del 2016 aducanumab è stato inserito nel programma PRIME dell’Agenzia europea dei medicinali. Nel settembre del 2016 la U.S. Food and Drug Administration ha accettato di inserire aducanumab nel suo programma Fast Track e nell’aprile del 2017 aducanumab è stato accolto nel Sakigake Designation System del Ministero giapponese della salute, del lavoro e del welfare (MHLW).

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/alzheimer-con-aducanumab-la-riduzione-della-placca-amiloide-prosegue-fino-a-36-mesi-24719

Prevenire l’Alzheimer quando si è ancora mentalmente sani. Sarà possibile?

Quantità più elevate di amiloide nel cervello di soggetti anziani sono associate, con maggiore probabilità, ad un più rapido declino cognitivo suggestivo della malattia di Alzheimer. È quanto si osserva in uno studio pubblicato su JAMA in cui gli autori considerano le placche amiloidi un fattore di rischio per l’Alzheimer, anche se i risultati hanno un valore clinico ancora incerto.

Lo studio presenta l’amiloide come parte della malattia, il precursore prima che si manifestino i sintomi; “Questo studio sta cercando di sostenere il concetto che la malattia inizi prima dei sintomi, ponendo le basi per condurre interventi precoci”, ha dichiarato il dottor Michael Donohue, del Alzheimer’s Therapeutic Research Institute, Department of Neurology, University of Southern California, San Diego, e autore principale dello studio.

La malattia inizia prima dei sintomi
I ricercatori sostengono che il periodo di incubazione con placche amiloidi elevate, che corrisponderebbe alla fase asintomatica, potrebbe durare più a lungo dello stadio di demenza.
“Per avere un più grande impatto sulla malattia, dobbiamo intervenire il più presto possibile sull’amiloide, la causa molecolare che sta alla base”, ha dichiarato il dottor Paul Aisen, autore senior della ricerca, “Questo studio ci porta all’idea che elevati livelli di amiloide si trovino in una fase precoce dell’Alzheimer, il che potrebbe essere una tappa appropriata per la terapia anti-amiloide”.

I ricercatori hanno paragonato la placca amiloide nel cervello al colesterolo nel sangue; questi potrebbero essere silenti, con poche manifestazioni esterne fino a rivelarsi in un evento tragico. La cura potrebbe ostacolare la risultante malattia, la malattia di Alzheimer o l’infarto, mentre una diagnosi tardiva potrebbe lasciare segni irreversibili e sarebbe troppo tardi per iniziare un trattamento.
Sia il dottor Aisen che il dottor Donohue sperano che eliminare l’amiloide nella fase preclinica rallenti l’esordio dell’Alzheimer o addirittura lo arresti.

I biomarker dell’Alzheimer, in particolar modo la visualizzazione di placche amiloidi mediante la tomografia a emissione di positroni (PET) e la misurazione della beta-amiloide, totale della proteina tau e di tau fosforilata, attraverso l’esame del liquido cerebrospinale, permettono un’identificazione specifica degli individui con lieve decadimento cognitivo che probabilmente progredirà in demenza nell’Alzheimer.
Alcune evidenze suggeriscono che la diagnosi dell’Alzheimer sia preceduta da anni di sintomatologia silente, come un aumento dell’amiloide pur mantenendo una cognizione clinicamente normale.

“Considerata la probabile associazione tra accumulo di amiloide e declino cognitivo successivo nelle persone anziane ma cognitivamente normali, abbiamo voluto caratterizzare e quantificare il rischio di declino cognitivo relativo alla malattia di Alzheimer tra individui cognitivamente normali con elevati livelli di amiloide del cervello” hanno puntualizzato i ricercatori.

Sono state condotte analisi esplorative utilizzando dati longitudinali cognitivi e sui biomarker provenienti da 445 individui cognitivamente normali negli Stati Uniti e in Canada. I partecipanti sono stati osservati dal 23 agosto 2005 al 7 giugno 2016, per una media di 3,1 anni (massimo follow-up: 10,3 anni) come parte del Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Risultati interessanti
Utilizzando la PET e il dosaggio del liquido cerebrospinale, i partecipanti sono stati suddivisi in 2 gruppi, uno con quantità normale di amiloide accumulata (n = 243) e l’altro con quantità elevata di amiloide (n = 202).

Tra i 445 partecipanti l’età media (SD) era di 74 (5,9) anni e l’istruzione media era di 16,4 (2,7) anni. Il punteggio medio del PACC (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite) al basale era 0.00 (2,60), 29,0 (1,2) del MMSE (Mini-Mental State Examination), 0,04 (0,14) del CDR-Sum of Boxes (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes) e 13,1 (3,3) del Logical Memory Delayed Recall. Rispetto al gruppo con amiloide normale, i partecipanti con livelli elevati di amiloide avevano punteggi medi peggiori a 4 anni sul PACC (differenza media: 1,51 punti [95% Ic: 0,94-2,10], p <0,001), MMSE (differenza media: 0,56 punti [95% Ic: 0,32-0,80], p <0,001) e CDR-Sum of Boxes (differenza media: 0,23 punti [95% Ic: 0,08-0,38], p = 0,002). Per Logical Memory Delayed Recall a 4 anni il punteggio tra i gruppi non era statisticamente significativo (differenza media: 0,73 [95% Ic: -0,02-1,48], p = 0,056). Sulla base dei punteggi globali di cognizione, dopo 4 anni il 32% delle persone con amiloide elevata aveva sviluppato sintomi coerenti con la fase iniziale della malattia di Alzheimer, rispetto al 15% dei partecipanti con quantità normali di amiloide. Dopo 10 anni l’88% delle persone con amiloide elevata ha mostrato una significativa diminuzione mentale basata sui test globali cognitivi, mentre, solo il 29% delle persone con amiloide normale ha mostrato un declino cognitivo. “Questa serie di test e sue variazioni sono ampiamente utilizzate per rilevare la malattia di Alzheimer prima che i sintomi di demenza emergano” ha commentato Aisen che ha fatto sapere che queste valutazioni da loro utilizzate stanno diventando lo standard per gli studi di intervento sull’Alzheimer. Anche se l'amiloide elevata è associata al declino cognitivo successivo, lo studio non ha dimostrato una relazione causale. "Abbiamo bisogno di più studi che valutino le persone prima di avere i sintomi dell’Alzheimer", ha commentato il dottor Aisen. "Il motivo per cui molti trattamenti farmacologici promettenti non sono riusciti ad esserlo è perché si interviene nella fase finale della malattia, quando è troppo tardi. Il tempo migliore per intervenire è quando il cervello ancora funziona bene, quando le persone sono asintomatiche". Donohue M. C. Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons. JAMA. 2017 Jun 13;317(22):2305-2316. doi: 10.1001/jama.2017.6669. fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/prevenire-lalzheimer-quando-si-ancora-mentalmente-sani-sar-possibile-24495

Variante del gene APP riduce la beta amiloide e protegge dall’Alzheimer

Bassi livelli di beta-amiloide nel sangue durante tutta la vita possono proteggere dalla malattia di Alzheimer. Sono le conclusioni di uno studio pubblicato su Annals of Neurology in cui i ricercatori hanno mostrato che la variante del gene della proteina precursore della beta-amiloide (APP), l’APP A673T, che protegge dall’Alzheimer, è associata a diminuiti livelli di amiloide sierica.

Lo studio ha dimostrato anche che ridotti livelli di beta amiloide non sono associati ad effetti dannosi sugli outcomes metabolici o cardiovascolari.

“I risultati supportano l’ipotesi della cascata di eventi originati dalla beta amiloide suggerendo il coinvolgimento rilevante del peptide nell’Alzheimer” ha affermato il dottor Mikko Hiltunen, autore dello studio e professore all’Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, and Department of Neurology, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland, “La nuova scoperta è davvero significante in quanto molti trial farmacologici in corso sull’Alzheimer si concentrano sulla riduzione dei livelli di beta amiloide nel cervello”.

Alcune mutazioni geniche proteggono dalla malattia?
L’Alzheimer, malattia neurodegenerativa progressiva, è caratterizzata dall’accumulo dei peptidi beta amiloide generati dall’APP.
Le mutazioni altamente penetranti nei geni APP, PSEN1 e PSEN2, causano una forma precoce familiare della malattia di Alzheimer con eredità autosomica dominante, mentre 25 locus genici influenzano la suscettibilità per l’Alzheimer.

“Diversi studi hanno identificato non solo alcuni nuovi geni di rischio per l’Alzheimer, ma anche varianti geniche che proteggono dalla malattia, inclusa la variante l’APP A673T e ABCA7” hanno fatto sapere i ricercatori “E queste varianti potrebbero influenzare il rischio di Alzheimer modulando i livelli di beta amiloide”. In questi studi le variazioni di A673T sono state riscontrate più spesso in individui anziani che non presentavano l’Alzheimer.

La spiegazione meccanica suggerisce che questo cambiamento di aminoacidi, localizzati nelle vicinanze del sito di scissione proteolitica di BACE1, proteasi responsabile della produzione della beta amiloide, potrebbe compromettere la lisi dell’APP e quindi portare ad una diminuzione della produzione di beta amiloide.
I ricercatori hanno analizzato i livelli plasmatici della beta amiloide 40 e 42 (Aβ40 e Aβ42) nei portatori di rarissime varianti APP A673T e ABCA7 rs200538373 con controlli abbinati all’interno di una coorte.

Portatori di varianti geniche e produzione di beta amiloide
Sono stati usati i dati di uno studio, METabolic Syndrome In Men (METSIM), basato su un’ampia popolazione, effettuato dal 2005 al 2010. Lo studio includeva più di 10.000 uomini (range di età. 45-70 anni), senza alcuna diagnosi di Alzheimer.

Tra gli 8.629 individui genotipizzati, 47 erano portatori eterozigoti della variante A67T, mentre 37 di 4.916 individui genotipizzati erano portatori eterozigoti della variante del gene ABSA7 rs200538373.
I ricercatori hanno confrontato i livelli plasmatici di Aβ40 e Aβ42 nei portatori di entrambe le varianti geniche con quelli dei controlli, non portatori, che sono stati abbinati per età, indice di massa corporea e apolipoproteina E (ApoE).

I portatori della variante APP A673T avevano in media il 28% di livelli più bassi di Aβ40 e Aβ42 nel plasma rispetto ai controlli e ai portatori di ABCA7 rs200538373-C.
“Questa è il primo report che mostra i livelli diminuiti di Aβ nel plasma dei portatori APP A673T e fornisce quindi la prova che i livelli inferiori di Aβ durante tutta la vita potrebbero proteggere dall’Alzheimer” hanno commentato i ricercatori.

Il dottor Hiltunen ha definito questo risultato molto significativo dimostrando quanto sia forte l’effetto; “questo suggerisce una riduzione complessiva della produzione di beta amiloide piuttosto che la modulazione correlata alla γ-secretasi dei differenti peptidi Aβ”, ha detto, aggiungendo che questo studio fornisce un collegamento diretto tra la genetica e outcome funzionale.

I ricercatori sono rimasti sorpresi dalla variante ABCA7 rs200538373 che non sembra influenzare i livelli di amiloide; “Ci aspettavamo di vedere qualche incremento perché, sulla base di studi genetici, questa variante aumenta il rischio di Alzheimer; quindi ci aspettavamo che i suoi portatori presentassero maggiore beta amiloide prodotto, ma questo non è accaduto”. Assodato ciò, i ricercatori non sono riusciti a dare una spiegazione.

In un confronto tra portatori di queste varianti geniche e i gruppi di controllo, non sono state trovate differenze statisticamente significative nei principali parametri che riflettono lo stato di salute generale; “Sembra che questo tipo di moderata riduzione di beta amiloide non abbia effetti negativi sugli outcome metabolici o cardiovascolari”, ha dichiarato il dottor Hiltunen, “Questa è una buona notizia per le aziende farmaceutiche, perché significa che abbassare la beta amiloide nelle fasi iniziali dell’Alzheimer è sicuro”.

Questi nuovi risultati potrebbero aiutare a identificare nuovi target farmacologici e migliori biomarker predittivi, tuttavia gli autori hanno sottolineato la necessità di ulteriori studi che, oltre alle misurazioni plasmatiche, valutino la deposizione della beta amiloide nel tessuto cerebrale e nel liquido cefalorachidiano dei portatori della variante APP A673T.

Martiskainen H. et al. Decreased plasma β-amyloid in the Alzheimer’s disease APP A673T variant carriers. Ann Neurol. 2017 May 26. doi: 10.1002/ana.24969.

PET con florbetapir F-18 non sempre affidabile nella diagnosi di deterioramento cognitivo

La PET con florbetapir F-18 potrebbe influenzare la diagnosi e il trattamento farmacologico dei pazienti con deterioramento cognitivo. È quanto emerge da uno studio svizzero pubblicato da Jama Neurology.

Secondo i ricercatori, questo tipo di PET si è dimostrata un promettente marker patofisiologico per la diagnosi di malattia di Alzheimer, ma la sua utilità clinica rimane incerta. “Sebbene su otto pazienti affetti dalla patologia, sette risultino positivi alle scansioni, lo stesso fenomeno si osserva in circa un quarto degli anziani sani sottoposti a questo tipo di PET”, spiega Marina Boccardi dell’Università di Ginevra, autrice principale dello studio.

Lo studio

Il team svizzero ha quantificato l’effetto della PET con florbetapir F-18 sulla valutazione diagnostico-clinica routinaria in 228 individui tra i 58 e gli 85 anni, con anomalie cognitive. Risultati positivi all’esame erano più comuni tra le persone a cui era stato già diagnosticato l’Alzheimer, rispetto a quelle che avevano ricevuto diagnosi diverse. All’interno del campione, i ricercatori hanno osservato cambiamenti diagnostici nel 79% dei pazienti con una precedente diagnosi di Alzheimer e scansione negativa alla PET con florbetapir F-18 e nel 53% di quelli con altre diagnosi ma con una scansione positiva.

Risultati positivi a una PET con florbetapir F-18, hanno indotto il team a introdurre farmaci specifici per la cognizione nel 65,6% dei pazienti precedentemente non trattati, mentre risultati negativi lo hanno spinto a interrompere i farmaci nel 33,3% dei soggetti precedentemente trattati.

Le prospettive dello studio

“Gli studi in corso negli Stati Uniti e in Europa (Imaging Dementia-Evidence for Amyloid Scanning and Amyloid Imaging to Prevent Alzheimer’s Disease) stanno estendendo queste osservazioni su una scala più ampia e lanciando valutazioni tecnologiche della salute che quantificheranno l’efficienza in termini di costi della PET con florbetapir F-18 nella routine clinica”, osservano i ricercatori nell’editoriale che ha accompagnato la pubblicazione dello studio. “Gli sforzi futuri dovranno concentrarsi sul confronto diretto tra la PET con florbetapir F-18 e altri biomarcatori (soprattutto il fluido cerebrospinale) per definire algoritmi diagnostici e linee guida”.

Richard J. Caselli, della Mayo Clinic Arizona di Scottsdale, coautore dell’editoriale, ha osservato come “i medici dovrebbero valutare biomarcatori specifici per patologia. Ciò che conta è diagnosticare innanzitutto se la sindrome da demenza di un paziente è il segno di una malattia reversibile, come per esempio un’encefalopatia autoimmune cronica, o irreversibile. La gestione dei sintomi per garantire la migliore qualità della vita possibile è l’obiettivo del trattamento. Una persona potrebbe avere una PET con florbetapir F-18 positiva e presentare, allo stesso tempo, un ictus, un tumore al cervello o un’infezione del sistema nervoso centrale. Questa sono gli aspetti clinici più importanti da accertare. La gestione dei sintomi è il miglior compromesso che possiamo fare solo quando non possiamo risolvere la causa di fondo”.

Per Benjamin M. Kandel della University of Pennsylvania di Philadelphia, studioso dei biomarcatori della Malattia di Alzheimer, è necessario valutare queste evidenze all’interno di un follow up longitudinale. “Senza un ulteriore follow-up longitudinale”, ha dichiarato Kandel, “è difficile affermare se sia opportuno o meno inserire le scansioni per beta-amiloide nella pratica clinica standard”.

Bibliografia

Assessment of the Incremental Diagnostic Value of Florbetapir F 18 Imaging in Patients With Cognitive Impairment – The Incremental Diagnostic Value of Amyloid PET With [18F]-Florbetapir (INDIA-FBP) Study, Jama Neurology, 31 ottobre 2016

Grandi speranze per un vaccino anti-Alzheimer in fase 1 mirato alle proteine tau patologiche

AADvac1, un nuovo vaccino attivo contro le proteine tau patologiche – principale correlato del decadimento cognitivo nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) – ha mostrato un favorevole profilo di sicurezza e un’ottima immunogenicità nel primo studio condotto sull’uomo. I risultati sono stati pubblicati su “Lancet Neurology”.

Naturalmente, precisano gli autori, guidati da Petr Novak, della AXON Neuroscience SE di Bratislava (Slovacchia), «sono necessari ulteriori studi per corroborare la valutazione della sicurezza e stabilire la prova dell’efficacia clinica di AADvac1».

I farmaci approvati per il trattamento dell’AD hanno effetti sintomatici ma non fermano né rallentano la progressione della malattia. Lo sviluppo di farmaci modificanti la malattia è quindi di primaria importanza, premettono i ricercatori.

Razionale della ricerca: individuazione di un epitopo-chiave
«Nell’AD, la componente patologica neurofibrillare tau coesiste con la presenza patologica di beta-amiloide e un’estesa neuroinfiammazione» ricordano. In particolare «i risultati di diversi studi hanno dimostrato che la quantità di patologia tau nel cervello dei pazienti è fortemente correlata con la progressione dell’AD».

«Il pattern di localizzazione anatomica delle lesioni tau corrisponde ai domini della cognizione colpiti nel corso dell’AD e con la distribuzione e il grado di atrofia cerebrale» proseguono. «La patologia tau consiste in una serie di forme tau aberranti che derivano da modificazioni post-trascrizionali e formano una serie di aggregati».

Se da un lato tali modifiche danno luogo a una vasta varietà di molecole patologiche – sottolineano Novak e colleghi – dall’altro le modifiche conferiscono una nuova struttura di epitopi sulle forme aberranti tau che è distinta dalla proteina tau fisiologica: un’adatta immunoterapia tau-mirata potrebbe distinguere tale diversità di derivati patologici della proteina tau e separarla dalle molecole tau fisiologiche.

«In studi precedenti abbiamo riportato l’individuazione di un dominio strutturale sulla proteina tau patologica che lo distingue dalla sua controparte fisiologica ed che è pervasivo nella patologia neurofibrillare» scrivono gli autori. «L’epitopo si trova nella regione della proteina tau di legame ai microtubuli e tendente all’aggregazione».

Una terapia mirata a questo dominio con l’anticorpo monoclonale DC8E8 (in grado appunto di distinguere la proteina tua patologica da quella fisiologica) potrebbe contrastare l’aggregazione di tau in vitro e in vivo. «I determinanti tau identificati hanno fatto da guida per la progettazione di un immunogeno in grado di stimolare la generazione di anticorpi equivalenti a DC8E8 quando usato come vaccino attivo».

Sperimentazione “first-in-man” di sicurezza e immunogenicità
«Abbiamo sviluppato AADvac1, un vaccino peptidico attivo contro la proteina tau patologica – il primo del suo genere – per inibire la progressione della patologia neurofibrillare e rallentare o arrestare la progressione dell’AD» affermano gli autori. «In questo primo studio di fase 1 nell’uomo, ne abbiamo valutato la sicurezza e l’immunogenicità in pazienti con AD lieve-moderata».

Lo studio, della durata di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di AADvac1 con un’estensione in aperto di 12 settimane, è stato condotto su pazienti di età compresa tra 50 e 85 anni, con AD da lieve a moderata in quattro centri in Austria.

«Abbiamo randomizzato i pazienti tramite una sequenza generata dal computer in un rapporto complessivo 4:1 ratio a ricevere AADvac1 o placebo» spiegano gli autori. «I pazienti hanno ricevuto tre dosi sottocutanee di AADvac1 o placebo da kit di vaccini mascherati a intervalli mensili, e poi sono entrati nella fase in aperto, in cui tutti i pazienti sono stati assegnati al trattamento AADvac1 e hanno ricevuto altre tre dosi a intervalli mensili».

I pazienti, i fornitori di assistenza e tutti i soggetti coinvolti nel trial erano mascherati per l’assegnazione del trattamento. L’endpoint primario era costituito da eventi avversi emergenti dal trattamento per tutte le cause, con analisi separate per le reazioni al sito di iniezione e altri eventi avversi.

Sono stati inclusi nella valutazione di sicurezza tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di AADvac1. I pazienti che hanno avuto un titolo IgG positivo contro la componente peptidica tau di AADvac1 almeno una volta nel corso dello studio sono stati classificati come responder. Lo studio di follow-up è in corso.

I numeri dei principali risultati
Lo studio è stato condotto tra il giugno del 2013 e il marzo del 2015. Nella fase in doppio cieco 30 pazienti sono stati randomizzati al gruppo AADvac1 (n=24) o al gruppo placebo (n=6).

In totale, 30 pazienti hanno ricevuto AADvac1 e di questi 2 si sono ritirati a causa di seri eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni sono stati reazioni al sito di iniezione dopo la somministrazione (riportati in 16 [53%] pazienti vaccinati [92 singoli eventi]). Nessun caso di meningoencefalite o edema vasogenico si è verificato dopo la somministrazione, mentre un soggetto con microemorragie preesistenti è andato incontro a nuove microemorragie.

Dei 30 pazienti trattati con AADvac1, 29 hanno sviluppato una risposta immunitaria IgG. È stata raggiunta una media geometrica del titolo anticorpale IgG di 1: 31415. I valori basali dei linfociti CD3+ CD4+ erano correlati con i titoli anticorpali raggiunti.

Un precedente incoraggiante anche per le taupatie non-AD
«Abbiamo dimostrato che AADvac1 è in grado di indurre alti titoli anticorpali in quasi tutti i pazienti, pur mantenendo un profilo di sicurezza favorevole» osservano Novak e collaboratori. «Questi risultati forniscono un precedente incoraggiante per il settore emergente della immunoterapia tau-mirata dell’AD e delle taupatie non-AD».

Tutte le prove disponibili portano, in prospettiva, a rilevanti implicazioni, secondo gli autori. «Il vaccino AADvac1» concludono infatti «ha suscitato una risposta immunitaria sicura, potente e specifica contro determinanti strutturali presenti sulla proteina tau che sono essenziali per il suo funzionamento patologico, rendendo il vaccino un candidato promettente per un ulteriore sviluppo come immunoterapia per l’AD».

Novak P, Schmidt R, Kontsekova E, et al. Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol, 2017;16(2):123-34.

Roche fiduciosa nei propri farmaci sperimentali per l’Alzheimer, nonostante il flop di Lilly

Roche sostiene che i propri farmaci in sviluppo la malattia di Alzheimer che hanno come bersaglio la beta-amiloide hanno ancora un potenziale, nonostante il recente fallimento dello studio con solanezumab, il farmaco di Eli Lilly che pochi giorni fa non ha centrato l’end point in uno studio cruciale di fase III.

Secondo un portavoce di Roche, la casa farmaceutica svizzera rimane "fiduciosa nei nostri programmi di sviluppo clinico e continua a valutare di due anticorpi in fase avanzata che colpiscono la beta-amiloide, crenezumab e gantenerumab." Il portavoce ha sottolineato che "crenezumab e gantenerumab sono distinti l'uno dall'altro, così come da altri farmaci sperimentali.".

Roche ha aggiunto che i suoi programmi di studi clinici tengono conto di lezioni dalla ricerca in corso nel settore, notando che stava indagando alte dosi di droga e anche il targeting pazienti in fase iniziale.

Gantenerumab
Gantenerumab è un anticorpo IgG1 pienamente umano progettato per legarsi con affinità subnanomolare ad un epitopo conformazionale che si trova sulle fibrille d beta amiloide. Il razionale terapeutico per questo anticorpo è che agisce centralmente smontando e degradando le placche amiloidi con il coinvolgimento della microglia e attivando la fagocitosi.

Nonostante il fallimento dello studio di Fase III SCarlet RoAD sono attualmente in corso 3 studi di Fase III. Uno di questi trial, sponsorizzato dalla Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), ne prevede l’impiego in 210 soggetti ad altissimo rischio di sviluppare demenza di Alzheimer per la presenza di particolari mutazioni geniche. I primi risultati sono attesi nel 2017.

Crenezumab
Crenezumab è una immunoterapia passiva in cui i pazienti sono trattati con anticorpi monoclonali che riconoscono specificamente peptidi Abeta. Crenezumab riconosce molteplici forme di aggregati Abeta, tra cui oligomerica e specie fibrillari e placche amiloidi con alta affinità, e Abeta monomerico con bassa affinità. Questo anticorpo umanizzato utilizza un backbone IgG4. Crenezumab è stato già indagato per il trattamento di pazienti con AD in precedenti studi di Fase II. Sebbene il farmaco abbia ottenuto risultati deludenti, i pazienti affetti da forme lievi della malattia hanno mostrato le risposte migliori. Per questo motivo, i ricercatori sperano che l'impiego precoce di crenezumab si riveli efficace per prevenire o ritardare i segni della demenza causata da Alzheimer.

Lo studio in questione verrà condotto su un campione di 300 individui, 200 dei quali, portatori della mutazione E280A, saranno randomizzati a ricevere una dose ogni 2 settimane di crenezumab o placebo per un periodo di 260 settimane. Gli altri 100 partecipanti, non affetti dalla mutazione E280A, verranno sottoposti solamente a placebo. Si prevede che la sperimentazione terminerà intorno all'anno 2021.

Crenezumab è in sperimentazione in studi clinici che arruolano pazienti con AD lieve e soggetti cosiddetti prodromici con alterazioni cognitive iniziali. Un trial di Fase III, denominato CREAD, e incentrato su questa tipologia di pazienti (n= 750) è stato avviato nel gennaio del 2015 e sarà completato solo nel 2021.

Alzheimer: i campanelli d’allarme da non sottovalutare.

L’ Alzheimer sta conoscendo negli ultimi anni una rapida ascesa. Fare una diagnosi preventiva è ancora impossibile ma, grazie a diversi test cognitivi, è possibile capire i soggetti più inclini.

Esistono infatti diversi campanelli d’allarme che non vanno assolutamente ignorati perché potrebbero presagire all’insorgere di questa patologia.
A riassumere in un decalogo queste ‘spie’ è Loredana Locusta, responsabile del Centro Alzheimer di Villaggio Amico alle porte di Milano.

1) Amnesie: uno dei segnali più comuni della malattia di Alzheimer è la perdita di memoria. il soggetto comincia ad avere difficoltà nel ricordare ciò che è accaduto di recente, come ad esempio cosa ha mangiato per il pranzo; nell’invecchiamento non patologico, il soggetto ha delle dimenticanze, relative ad esempio ad alcuni nomi di persone a lui familiari, ma li ricorda dopo poco.

2) Impossibilità nel portare a termine compiti semplici: tutte quelle attività che prima si facevano con facilità ora diventano più complicate; pensiamo, ad esempio, al vestirsi da soli o alla difficoltà che si può incontrare nel preparare una ricetta che in precedenza era familiare.

3) Disturbi del linguaggio: il soggetto ha difficoltà nel denominare un oggetto, pur riconoscendolo, spesso per arginare tale difficoltà utilizza termini non esatti, spesso parole più semplici che impoveriscono il linguaggio stesso, inoltre, si ha la sensazione di avere sempre la parola cercata “sulla punta della lingua”, senza riuscire ad esplicitare il concetto che si ha in mente.

4) Difficoltà di ragionamento e pianificazione: diventa sempre più difficile eseguire i calcoli, seppur semplici e condurre un ragionamento lineare, una delle difficoltà più comuni riguarda l’incapacità di gestire in maniera adeguata il denaro, portando a termine spese eccessive o prive di utilità.

5) Disorientamento temporale: il soggetto tende a perdere il senso delle date e a confondere i giorni della settimana o le stagioni dell’anno.

6) Disorientamento spaziale: i percorsi abituali diventano complicati, anche il tornare verso la propria abitazione può generare confusione, uno dei primi segnali di un’alterazione a questo livello è la perdita di orientamento dei soggetti quando sono alla guida dell’automobile oppure quando si allontanano da ambienti familiari come, ad esempio, dalla propria abitazione.

7) Difficoltà a capire le immagini visive e i rapporti spaziali: avere dei problemi visivi potrebbe essere un segnale del morbo di Alzheimer; si può avere difficoltà a leggere, a giudicare la distanza e a stabilire il colore o il contrasto. Bisogna però prima effettuare un’analisi differenziale che escluda che si tratti di problemi visivi legati, ad esempio, alla cataratta.

8) Irritabilità e delirio: sono frequenti gli episodi in cui il soggetto appare irascibile e accusa le persone che gli sono vicino, attuando comportamenti spesso incongrui; possibili sono anche i deliri, soprattutto di tipo persecutorio.

9) Ansia e depressione: frequenti episodi di ansia e deflessione del tono dell’umore.

10) Apatia e abulia: perdita di interesse verso le persone care e tutte quelle attività che prima risultavano fonte di interesse e piacere; il soggetto può iniziare a rinunciare alle attività sociali e relazionali, gli hobby, i progetti di lavoro o le attività sportive vengono tralasciate

Alzheiemer, scoperto il modo per bloccare lo sviluppo della malattia.

Gli scienziati hanno scoperto il modo per bloccare lo sviluppo dell’Alzheimer. La perdita delle connessioni neuronali all’interno del cervello è dovuta al mal funzionamento del sistema immunitario. Questo quanto sottolineato da uno studio americano pubblicato di recente sulla rivista ‘Science’. La scoperta suggerisce anche che questa distruzione della sinapsi, responsabile della memoria e dell’apprendimento, può apparire prima della formazione delle placche amiloidi, che interrompono i processi cognitivi. Le sinapsi sono gli spazi tra i neuroni che ne permettono l’interazione; durante l’infanzia e l’adolescenza si verifica la naturale eliminazione della sinapsi debole. Questo processo viene effettuato dal sistema immunitario delle cellule chiamante ‘microglia’. Tuttavia, prima che queste microglie eliminino le sinapsi inutili, questi vengono etichettati come tali dalla proteina C1q. Questo meccanismo completamente naturale di rimozione delle connessioni neuronali ha portato gli scienziati a concludere che la protetina C1q può anche essere coinvolta nel processo di distruzione della sinapsi durante lo sviluppo del morbo di Alzheimer. Per confermare o smentire l’ipotesi, i ricercatori hanno collocato nel cervello di tre topi la sostanza beta amiloide, scoprendo che a seconda del trattamento (attraverso farmaci sperimentali e bloccando la produzione di protetina C1q) si può sconfiggere con una certa percentuale di successo l’insorgere della malattia.

 

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