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Variante del gene APP riduce la beta amiloide e protegge dall’Alzheimer

Bassi livelli di beta-amiloide nel sangue durante tutta la vita possono proteggere dalla malattia di Alzheimer. Sono le conclusioni di uno studio pubblicato su Annals of Neurology in cui i ricercatori hanno mostrato che la variante del gene della proteina precursore della beta-amiloide (APP), l’APP A673T, che protegge dall’Alzheimer, è associata a diminuiti livelli di amiloide sierica.

Lo studio ha dimostrato anche che ridotti livelli di beta amiloide non sono associati ad effetti dannosi sugli outcomes metabolici o cardiovascolari.

“I risultati supportano l’ipotesi della cascata di eventi originati dalla beta amiloide suggerendo il coinvolgimento rilevante del peptide nell’Alzheimer” ha affermato il dottor Mikko Hiltunen, autore dello studio e professore all’Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, and Department of Neurology, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland, “La nuova scoperta è davvero significante in quanto molti trial farmacologici in corso sull’Alzheimer si concentrano sulla riduzione dei livelli di beta amiloide nel cervello”.

Alcune mutazioni geniche proteggono dalla malattia?
L’Alzheimer, malattia neurodegenerativa progressiva, è caratterizzata dall’accumulo dei peptidi beta amiloide generati dall’APP.
Le mutazioni altamente penetranti nei geni APP, PSEN1 e PSEN2, causano una forma precoce familiare della malattia di Alzheimer con eredità autosomica dominante, mentre 25 locus genici influenzano la suscettibilità per l’Alzheimer.

“Diversi studi hanno identificato non solo alcuni nuovi geni di rischio per l’Alzheimer, ma anche varianti geniche che proteggono dalla malattia, inclusa la variante l’APP A673T e ABCA7” hanno fatto sapere i ricercatori “E queste varianti potrebbero influenzare il rischio di Alzheimer modulando i livelli di beta amiloide”. In questi studi le variazioni di A673T sono state riscontrate più spesso in individui anziani che non presentavano l’Alzheimer.

La spiegazione meccanica suggerisce che questo cambiamento di aminoacidi, localizzati nelle vicinanze del sito di scissione proteolitica di BACE1, proteasi responsabile della produzione della beta amiloide, potrebbe compromettere la lisi dell’APP e quindi portare ad una diminuzione della produzione di beta amiloide.
I ricercatori hanno analizzato i livelli plasmatici della beta amiloide 40 e 42 (Aβ40 e Aβ42) nei portatori di rarissime varianti APP A673T e ABCA7 rs200538373 con controlli abbinati all’interno di una coorte.

Portatori di varianti geniche e produzione di beta amiloide
Sono stati usati i dati di uno studio, METabolic Syndrome In Men (METSIM), basato su un’ampia popolazione, effettuato dal 2005 al 2010. Lo studio includeva più di 10.000 uomini (range di età. 45-70 anni), senza alcuna diagnosi di Alzheimer.

Tra gli 8.629 individui genotipizzati, 47 erano portatori eterozigoti della variante A67T, mentre 37 di 4.916 individui genotipizzati erano portatori eterozigoti della variante del gene ABSA7 rs200538373.
I ricercatori hanno confrontato i livelli plasmatici di Aβ40 e Aβ42 nei portatori di entrambe le varianti geniche con quelli dei controlli, non portatori, che sono stati abbinati per età, indice di massa corporea e apolipoproteina E (ApoE).

I portatori della variante APP A673T avevano in media il 28% di livelli più bassi di Aβ40 e Aβ42 nel plasma rispetto ai controlli e ai portatori di ABCA7 rs200538373-C.
“Questa è il primo report che mostra i livelli diminuiti di Aβ nel plasma dei portatori APP A673T e fornisce quindi la prova che i livelli inferiori di Aβ durante tutta la vita potrebbero proteggere dall’Alzheimer” hanno commentato i ricercatori.

Il dottor Hiltunen ha definito questo risultato molto significativo dimostrando quanto sia forte l’effetto; “questo suggerisce una riduzione complessiva della produzione di beta amiloide piuttosto che la modulazione correlata alla γ-secretasi dei differenti peptidi Aβ”, ha detto, aggiungendo che questo studio fornisce un collegamento diretto tra la genetica e outcome funzionale.

I ricercatori sono rimasti sorpresi dalla variante ABCA7 rs200538373 che non sembra influenzare i livelli di amiloide; “Ci aspettavamo di vedere qualche incremento perché, sulla base di studi genetici, questa variante aumenta il rischio di Alzheimer; quindi ci aspettavamo che i suoi portatori presentassero maggiore beta amiloide prodotto, ma questo non è accaduto”. Assodato ciò, i ricercatori non sono riusciti a dare una spiegazione.

In un confronto tra portatori di queste varianti geniche e i gruppi di controllo, non sono state trovate differenze statisticamente significative nei principali parametri che riflettono lo stato di salute generale; “Sembra che questo tipo di moderata riduzione di beta amiloide non abbia effetti negativi sugli outcome metabolici o cardiovascolari”, ha dichiarato il dottor Hiltunen, “Questa è una buona notizia per le aziende farmaceutiche, perché significa che abbassare la beta amiloide nelle fasi iniziali dell’Alzheimer è sicuro”.

Questi nuovi risultati potrebbero aiutare a identificare nuovi target farmacologici e migliori biomarker predittivi, tuttavia gli autori hanno sottolineato la necessità di ulteriori studi che, oltre alle misurazioni plasmatiche, valutino la deposizione della beta amiloide nel tessuto cerebrale e nel liquido cefalorachidiano dei portatori della variante APP A673T.

Martiskainen H. et al. Decreased plasma β-amyloid in the Alzheimer’s disease APP A673T variant carriers. Ann Neurol. 2017 May 26. doi: 10.1002/ana.24969.

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