Tag: <span>farmaci</span>

Parkinson, una possibile protezione dai farmaci che sopprimono il sistema immunitario?

I pazienti che assumono farmaci immunosoppressori hanno minore probabilità di sviluppare la malattia di Parkinson (PD). Lo sostiene uno studio della Washington University School of Medicine di St. Louis, pubblicati online sugli “Annals of Clinical and Translational Neurology”.

Gli autori, guidati da Brad Racette, docente di Neurologia presso l’ateneo citato, suggeriscono che lo stesso sistema immunitario di una persona aiuta a indirizzarlo verso il PD. Il contenimento del sistema immunitario mediante farmaci immunosoppressori potrebbe quindi prevenire il disturbo neurologico.

«L’idea che il sistema immunitario di un soggetto potesse contribuire al danno neurologico è emersa già da un po’ di tempo» scrivono Racette e colleghi.
«Noi abbiamo scoperto che l’assunzione di alcune classi di immunosoppressori riduce il rischio di sviluppare il PD. Un gruppo di farmaci in particolare sembra davvero promettente e richiede ulteriori indagini per determinare se può rallentare la progressione della malattia» aggiungono.

Da dati disomogenei il riscontro di un fatto costante
L’anno scorso, Racette e colleghi hanno analizzato milioni di cartelle cliniche e sviluppato un algoritmo per predire quali persone avrebbero ricevuto la diagnosi di PD. Mentre estraevano i dati, scoprirono che le persone con diversi tipi di malattie autoimmuni, inclusa la colite ulcerosa, avevano meno probabilità di ricevere la diagnosi di PD rispetto alla popolazione generale.

Le malattie autoimmuni erano un insieme misto, legato a una miriade di difetti nel sistema immunitario e che colpivano una varietà di sistemi di organi. Era difficile capire come un tale disomogeneo gruppo di malfunzionamenti del sistema immunitario potesse finire per avere lo stesso effetto benefico.

I ricercatori hanno notato, tuttavia, che molte malattie autoimmuni avevano un aspetto in comune: erano per l’appunto tutte trattate con farmaci che attenuano l’attività immunitaria. Hanno pensato che avere una malattia autoimmune poteva essere un fatto senz’altro negativo, ma poter trattare tutti per una specifica patologia (il PD, appunto) poteva invece essere un fatto positivo.

Racette e colleghi hanno analizzato i dati relativi alla prescrizione di farmaci su Medicare per un totale di 48.295 persone con diagnosi di PD nel 2009 e 52.324 persone che non hanno mai avuto diagnosi di PD.

Hanno identificato 26 immunosoppressori comunemente prescritti, che rappresentano sei classi di farmaci. I ricercatori hanno determinato quali persone nel set di dati avevano ricevuto prescrizioni per uno qualsiasi dei farmaci un anno o più prima della data della diagnosi o entro una data limite predefinita.

Le prescrizioni redatte nei 12 mesi precedenti la diagnosi o dal cut-off sono state escluse per evitare ogni possibilità che le prescrizioni fossero state collegate ai primi segni della malattia.

Benefici più evidenti da corticosteroidi e inibitori dell’inosina monofosfato deidrogenasi
Il team di Racette ha scoperto che le persone che assumevano farmaci in una di due classi avevano significativamente meno probabilità di sviluppare il PD rispetto a quelli che non assumevano immunosoppressori.

In particolare, i soggetti che assumevano corticosteroidi come il prednisone avevano il 20% in meno di probabilità di avere una diagnosi di PD, mentre quelle trattate con inibitori della inosina monofosfato deidrogenasi (IMDH) avevano circa un terzo di probabilità minore.

Quando i ricercatori hanno incluso specifiche malattie autoimmuni nella loro analisi, i rischi calcolati non sono cambiati, suggerendo che la differenza era dovuta all’uso dei farmaci e non alle malattie di base che si stavano trattando.

I risultati suggeriscono che la riduzione dell’immunità immunitaria con i farmaci può tenere a freno il PD. Ma farlo rende anche le persone più suscettibili alle malattie infettive e al cancro. I benefici dei farmaci immunosoppressori superano i costi per le persone con gravi malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide.

Del resto i medici probabilmente esiterebbero a prescrivere a persone sane farmaci ‘rischiosi’ per evitare il PD, soprattutto perché non esiste un modo affidabile per prevedere chi è sulla strada per sviluppare la malattia.

«Quello di cui si ha davvero bisogno è un farmaco per le persone che sono state appena diagnosticate, per prevenire il peggioramento della malattia» affermano gli autori. «È ragionevole supporre che se un farmaco riduce il rischio di contrarre il PD, rallenterà anche la progressione della malattia, ed è quello che stiamo esplorando».

I corticosteroidi hanno molti effetti collaterali e i medici già cercano di minimizzarne l’uso, quindi Racette e colleghi hanno rivolto la loro attenzione agli IMDH.

«Il nostro prossimo passo è condurre uno studio proof-of-concept su persone con PD di nuova diagnosi per vedere se questi farmaci hanno l’effetto atteso sul sistema immunitario» spiegano Racette e colleghi. «È troppo presto per pensare a sperimentazioni cliniche per vedere se si modifica la malattia, ma la possibilità è intrigante».

Riferimento bibliografico:
Racette BA, Gross A, Vouri SM, et al. Immunosuppressants and risk of Parkinson disease. Ann Clin Translat Neurol, 2018 May 31. doi:10.1002/acn3.580. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-una-possibile-protezione-dai-farmaci-che-sopprimono-il-sistema-immunitario-27026

Il sì degli epilettologi alla cannabis terapeutica, ma con cautela

C’è grande fermento nella comunità scientifica e tra i pazienti che convivono ogni giorno con l’epilessia, grazie a nuovi studi sulla cannabis terapeutica e ai risultati positivi derivanti dai recenti studi controllati internazionali riguardo l’efficacia del cannabidiolo (CBD) su alcune forme rare e farmaco-resistenti di encefalopatia epilettica, come la Sindrome di Dravet e la Sindrome di Lennox-Gastaut.

“E’ la prima volta che il tema delicato della terapia dell’epilessia con i derivati della cannabis si discute ufficialmente in occasione di uno dei nostri incontri scientifici e l’occasione è il 41° Congresso Nazionale della Lega Italiana contro l’epilessia (LICE), la società scientifica cui fanno riferimento i principali esperti di epilessia nel nostro Paese. – ha dichiarato il prof. Oriano Mecarelli, epilettologo della Università La Sapienza di Roma e Presidente LICE.

Dal THC al cannabidiolo
La marjuana è un’erba che contiene numerosissime sostanze tra cui oltre 100 cannabinoidi, e ad essere particolarmente studiato oggi come antiepilettico è il cannabidiolo (CBD) – racconta alla platea congressuale il Prof. Giovanni Ambrosetto, neurologo dell’Università di Bologna. Fino a una decina di anni fa, quando si parlava di marjuana per scopi terapeutici si discuteva quasi esclusivamente delle proprietà del tetraidrocannabinolo (THC), la sostanza psicoattiva che identificava la marjuana come stupefacente. Gli studi erano maggiormente concentrati sul THC. Da quando si è scoperto, quasi per caso, che invece il cannabidiolo aveva un effetto notevole su alcune encefalopatie epilettiche, gli studi si sono spostati dal THC al CBD.

“C’è un grande entusiasmo sulle proprietà terapeutiche di questa molecola (CBD), a mio avviso anche un po’ forse eccessivo, anche perché è probabile che il nome della pianta susciti di per sé un effetto placebo per chi fa della naturopatia/fitoterapia un credo assoluto – prosegue Ambrosetto, che, a tal proposito, lancia il seguente messaggio ai medici: dobbiamo imparare a conoscere le proprietà di queste sostanze come da sempre facciamo con gli altri farmaci antiepilettici, allontanando i pregiudizi che le accompagnano ma non credendo nemmeno a risultati miracolosi. La Società scientifica in questo gioca un ruolo importante, ed in tal senso LICE deve diventare il punto di riferimento su epilessia e cannabis terapeutica, anche attraverso l’implementazione di un forum online sul sito istituzionale che possa servire da spazio per il confronto e la raccolta di informazioni”.

La situazione italiana
La cannabis a uso terapeutico in Italia è legale ed è regolata dalla Legge “Di Bella”. Il medico può quindi prescrivere una preparazione magistrale galenica con ricetta bianca non ripetibile, il cui costo però sarà a totale carico del richiedente.

“Probabilmente entro la fine del prossimo anno, –  ha dichiarato Monica Lodi del Centro Regionale per l’Epilessia Neurologia Pediatrica Fatebenefratelli di Milano – arriverà in commercio una soluzione oleosa a base di CBD pressoché puro, che potrà essere prescritta dai Centri di riferimento per le malattie rare ai soggetti affetti da Sindrome di Dravet e Sindrome di Lennox-Gastaut.” Attualmente invece sono reperibili legalmente dei preparati galenici a totale carico del richiedente che contengono percentuali variabili di CBD e THC. “La preparazione galenica è soggetta a maggiore variabilità nel trattamento dei componenti, e di conseguenza a minore controllo rispetto a un prodotto farmaceutico. La pianta inoltre risente di moltissime variabili, anche in base alle caratteristiche del terreno in cui viene coltivata” – prosegue Lodi, coordinatore del Gruppo di studio sulla cannabis terapeutica della LICE. “Il lavoro del gruppo di studio LICE consiste in una mappatura di cosa sta succedendo in Italia rispetto alle prescrizioni galeniche di cannabis. LICE chiede un’omogeneità di preparazione dei prodotti a partire dalla pianta, fino all’ultimo stadio della catena di preparazione, per garantire sicurezza ed efficacia per il paziente.

Sì alla cannabis, ma con cautela
La LICE quindi intende cominciare con l’occasione a chiarire molti aspetti riguardo il trattamento dell’epilessia con derivati della cannabis, considerando che esiste ancora tanta confusione, sia tra gli operatori del settore che tra i pazienti ed i familiari. La cannabis per uso terapeutico non è in alcun modo paragonabile ad una sostanza stupefacente. “Secondo recentissimi studi controllati pubblicati su autorevoli riviste internazionali, il trattamento con CDB riduce la frequenza delle crisi epilettiche e migliora la qualità della vita nelle suddette forme di encefalopatia epilettica farmaco-resistente ad esordio in età infantile e quindi ora abbiamo evidenze scientifiche che il CBD è efficace come terapia aggiuntiva a quella standard. Ma è importante sottolineare – ha dichiarato Mecarelli – che non abbiamo dati completi sull’efficacia a lungo termine e sul profilo di sicurezza del CBD, così come non conosciamo completamente le possibili interazioni con altri farmaci antiepilettici. In conclusione, visto che parliamo di forme di epilessia finora intrattabili l’entusiasmo per una nuova opportunità terapeutica è più che giustificato ma occorre anche cautela e sono necessari ulteriori studi “– conclude Mecarelli.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/il-s-degli-epilettologi-alla-cannabis-terapeutica-ma-con-cautela-27013

Parkinson, un procinetico gastrico in fase 2 migliora sia l’assorbimento di L-dopa sia i sintomi motori

Nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) in trattamento con L-dopa, un ritardato svuotamento gastrico può alterare l’assorbimento del precursore della dopamina, contribuendo alla comparsa di fluttuazioni motorie. Uno gruppo di ricercatori britannici, statunitensi e svedesi ha valutato l’effetto di camicinal (GSK962040), un farmaco procinetico gastrico, sull’assorbimento della L-dopa e sui sintomi di PD. In base ai risultati, pubblicati online su “Movement Disorders”, entrambi sono apparsi migliorati.

La problematica clinica e l’ipotesi di una possibile soluzione
«Lo svuotamento gastrico (GE) ritardato colpisce più del 70% dei pazienti con PD. La L-dopa è rapidamente assorbita nell’intestino tenue prossimale. Se il GE è ritardato, l’assorbimento di L-dopa è compromesso e può portare a un “on” tardivo e a fluttuazioni motorie» premettono gli autori, coordinati da David J. Burn, dell’Istituto di Neuroscienze presso la Newcastle University, a Newcastle upon Tyne (UK).

«Camicinal è un agonista del recettore della motilina, che migliora il GE in volontari sani e in pazienti con gastroparesi diabetica» proseguono. «L’outcome primario di questo studio era quello di valutare l’effetto di camicinal sulla farmacocinetica (PK) della L-dopa nei pazienti con PD».

«Abbiamo ipotizzato che questo farmaco sperimentale avrebbe migliorato il GE determinando un maggiore assorbimento della L-dopa, più precoci concentrazioni di picco della stessa, una maggiore esposizione al farmaco e un migliore controllo dei sintomi motori e non motori» spiegano.

Outcome primario: la modificazione della farmacocinetica del precursore della dopamina
Gli autori hanno condotto uno studio multicentrico internazionale di Fase II, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere camicinal 50 mg una volta al giorno (n = 38) o placebo (n = 20).

Erano previsti un periodo di screening compreso tra 1 e 21 giorni, un periodo di trattamento variabile da 7 a 9 giorni e un periodo di follow-up di 14 giorni.
«L’outcome primario dello studio era il cambiamento della farmacocinetica della L-dopa» spiegano Burn e colleghi. «Gli outcome secondari includevano i cambiamenti nel GE e nei sintomi motori e non motori. Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità di camicinal».

«Erano eleggibili pazienti (di età compresa tra 40 e 80 anni) che avevano ricevuto diagnosi di PD idiopatica secondo gli UK Brain Bank Criteria, in trattamento con L-dopa ma con un controllo motorio subottimale» specificano. Le fluttuazioni motorie sono state definite come discinesie da fine dose (wearing-off) o da picco dose e periodi “on” tardivi o assenti che avevano un impatto sullo stato funzionale o sulla qualità di vita.

Per essere idonei alla partecipazione allo studio, inoltre, i pazienti dovevano aver seguito uno stabile regime terapeutico con L-dopa per almeno 4 settimane prima dello screening e il trattamento non doveva essere modificato durante il periodo di studio. Infine, i pazienti erano eleggibili se il loro tempo di dimezzamento di GE allo screening era = /> 70 minuti, in base alla determinazione effettuata con 13C-Gastric Emptying Breath Test (GEBT).

I criteri di esclusione erano costituiti da una significativa patologia gastrica, un intervento chirurgico, l’uso di farmaci attivi sulla motilità del sistema gastroenterico superiore entro una settimana dalla partecipazione allo studio. L’MDS-UPDRS completo è stato valutato al basale e ai giorni 1 e 8, subito prima della somministrazione di L-dopa.

Risultati promettenti per un’innovativa opzione add-on
«L’esposizione a L-dopa è risultata simile con la co-somministrazione di camicinal rispetto al placebo» scrivono Burn e colleghi «mentre il tempo mediano alla massima concentrazione (Tmax) di L-dopa è apparso ridotto nel gruppo camicinal, indicando un più rapido assorbimento della L-dopa stessa».

La cosomministrazione del procinetico ha comportato inoltre una significativa riduzione del tempo “off” (-2,31 ore; intervallo di confidenza del 95% [95% CI]: -3,71, -0,90) e un aumento significativo del tempo “on” (+1,88 ore; CI 95%: 0,28, 3,48) al giorno, oltre a una diminuzione significativa (corrispondente a un miglioramento clinico) nel punteggio totale medio MDS-UPDRS (Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale): -12,5; CI 95%: -19,67, -5,29.

«Sebbene vi fosse una simile esposizione alla L-dopa tra i due gruppi, la mediana di Tmax di L-dopa nel gruppo camicinal si è verificata, in media, 60 minuti prima rispetto al gruppo placebo» osservano i ricercatori. «Ciò suggerisce che, sebbene la co-somministrazione di camicinal non abbia aumentato l’esposizione complessiva alla L-dopa, ciò ha determinato un tempo più rapido alla massima concentrazione plasmatica».

«Anche i significativi miglioramenti nei punteggi MDS-UPDRS osservati nei pazienti che hanno ricevuto camicinal molto probabilmente sono spiegabili sulla base della diminuzione del Tmax della L-dopa» aggiungono. Da notare che «la tollerabilità di camicinal 50 mg una volta al giorno per 7-9 giorni è risultata simile al placebo».

I messaggi-chiave della ricerca
«Il miglioramento della sintomatologia nei pazienti affetti da PD trattati con camicinal si è verificato in parallelo con un più rapido assorbimento della L-dopa» sottolineano gli autori.

«Questo studio fornisce la prova di un miglioramento della risposta motoria alla L-dopa nelle persone con PD trattate con camicinal alla dose di 50 mg una volta al giorno rispetto al placebo» dichiarano.

Dunque, «camicinal può migliorare le fluttuazioni motorie riducendo il tempo al picco della concentrazione plasmatica di L-dopa e rappresenta un’opzione terapeutica aggiuntiva promettente che merita un’ulteriore valutazione in uno studio più ampio» concludono.

Riferimento bibliografico:
Marrinan SL, Otiker T, Vasist LS, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of camicinal in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2017 Dec 26. doi: 10.1002/mds.27259. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-un-procinetico-gastrico-in-fase-2-migliora-sia-lassorbimento-di-l-dopa-sia-i-sintomi-motori-25906

Epilessia di nuova diagnosi, eslicarbazepina QD utile opzione per monoterapia di prima linea negli adulti

Secondo uno studio pubblicato online su “Epilepsy”, eslicarbazepina acetato, con la sua formulazione unum/die (QD), offre un’utile opzione per la monoterapia di prima linea in pazienti adulti con epilessia di nuova diagnosi e crisi a esordio focale.

I criteri per la scelta del farmaco appropriato
«Uno dei principali obiettivi della gestione medica per gli oltre 50 milioni di adulti e bambini in tutto il mondo con epilessia sta nel raggiungere la libertà da crisi comiziali con effetti collaterali minimi o nulli» ricordano gli autori, guidati da Eugen Trinka, del Dipartimento di Neurologia dell’Università Medica Paracelso e del Centro per le Neuroscienze cognitive di Salisburgo (Austria).

«Per i pazienti di nuova diagnosi» spiegano «è preferito un approccio monoterapico a causa di un minor rischio di effetti collaterali, una migliore compliance e l’evitamento di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche tra farmaci».

Poiché nessun singolo farmaco antiepilettico ha ancora dimostrato di essere chiaramente superiore in termini di efficacia o tollerabilità – proseguono Trinka e colleghi – i medici devono adattare la scelta del farmaco a ciascun paziente, tenendo conto di diversi fattori del paziente come età, comorbilità e, nelle donne, potenziali gravidanze nonché caratteristiche del farmaco come tollerabilità e potenziali interazioni farmacologiche.

Studio di fase 3 di non inferiorità rispetto a carbamazepina a rilascio controllato
Eslicarbazepina QD è un bloccante dei canali del sodio voltaggio dipendenti approvato attualmente dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), dalla FDA (Food and Drug Administration) e da Health Canada come terapia aggiuntiva negli adulti per il trattamento di convulsioni a insorgenza focale ed è stata inoltre concessa dalla FDA, nell’agosto 2015, l’approvazione per la monoterapia nel trattamento delle crisi a esordio focale con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

«Tuttavia» rammentano gli autori «l’EMA richiede studi in monoterapia randomizzati, in doppio cieco, mirati a dimostrare almeno un rapporto rischio/beneficio simile del prodotto in esame rispetto a un prodotto standard riconosciuto alla dose ottimale».

L’obiettivo di questo studio di fase III è stato quindi quello di dimostrare che la monoterapia con eslicarbazepina acetato (800-1.600 mg) non era inferiore alla monoterapia con carbamazepina a rilascio controllato due volte al giorno (carbamazepina-CR BID, 200-600 mg) negli adulti con crisi a insorgenza focale di nuova diagnosi.

«Carbamazepina-CR è spesso usato come monoterapia di prima linea per l’epilessia di nuova diagnosi e la sua efficacia e sicurezza come monoterapia per le crisi a esordio focale è stata definita da diversi studi di classe I» precisano gli autori.

Prevista una titolazione con tre livelli di dose
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e di non inferiorità, ha utilizzato un disegno graduale con 3 livelli di dose. I pazienti – reclutati da 170 Centri clinici di 31 Paesi – rimasti liberi da crisi durante il periodo di valutazione di 26 settimane (livello A: eslicarbazepina acetato 800 mg/carbamazepina-CR 200 mg BID) sono quindi entrati in un periodo di mantenimento di 6 mesi.

Se durante il periodo di valutazione si fosse verificato un attacco, i pazienti venivano titolati al livello target successivo (livello B: eslicarbazepina acetato 1.200 mg/carbamazepina-CR 400 mg BID; livello C: eslicarbazepina acetato 1600 mg/carbamazepina-CR 600 mg BID) e il periodo di valutazione veniva iniziato di nuovo.

L’endpoint primario era costituito dalla quota di pazienti senza crisi per 6 mesi dopo la stabilizzazione nel set ‘per protocol’. I criteri predefiniti di non inferiorità erano -12% di differenza assoluta e -20% di differenza relativa tra i gruppi di trattamento.

Endpoint primario raggiunto, numero simile di pazienti liberi da crisi dopo 6 mesi di terapia
Gli 815 pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati nel seguente modo: 785 per protocol (388 nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato e 397 nel gruppo carbamazepina-CR) e 813 nel set completo per l’analisi primaria (401 nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato e 412 nel gruppo carbamazepina-CR).

Complessivamente il 71,1% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 75,6% di quelli trattati con carbamazepina-CR sono risultati liberi da crisi per un periodo pari o superiore a 6 mesi all’ultimo dosaggio valutato (differenza di rischio media = -4,28%, intervallo di confidenza al 95% [CI] = da -10,30 a 1,74; differenza di rischio relativa = -5,87%, 95% CI = da -13,50 a 2,44) nel set per protocol.

I tassi di eventi avversi emergenti dal trattamento erano simili tra i gruppi per i pazienti nel set di sicurezza. La non inferiorità è stata anche dimostrata nel set completo di analisi, dato che il 70,8% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 74,0% di quelli trattati con carbamazepina-CR erano liberi da crisi all’ultima dose valutata (differenza di rischio media = -3,07, 95% CI = da -9,04 a 2,89).

Trial condotto secondo i requisiti richiesti dall’EMA
«Questo studio di fase III ha dimostrato l’evidenza di classe I della non inferiorità di eslicarbazepina acetato QD a carbamazepina-CR BID per i tassi di libertà dalle crisi» sottolineano Trinka e colleghi. «Gli effetti sono stati mantenuti per un anno di trattamento e la coerenza delle altre misure di efficacia secondaria e le analisi di sensibilità supportano la robustezza dei nostri riscontri».

«Secondo le linee guida dell’EMA» specificano «lo studio ha utilizzato un comparatore consolidato, un outcome primario clinicamente significativo, ha avuto una durata totale minima di 1 anno e ha utilizzato un dosaggio flessibile per simulare il più possibile la pratica della vita reale».

«I pazienti hanno iniziato il trattamento con una dose bassa, che è stata lentamente titolata nel tempo, consentendo ai pazienti di rimanere alla dose efficace più bassa» precisano. La maggior parte dei pazienti (eslicarbazepina acetato: 67,6%, carbamazepina-CR: 76,9%) è rimasta in trattamento a livello di dose A (eslicarbazepina acetato 800 mg QD o carbamazepina-CR 200 mg BID) e solo una piccola percentuale di pazienti ha richiesto una titolazione a dosi più elevate.

«In virtù del suo basso potenziale di interazioni farmacologiche, eslicarbazepina acetato è stata raccomandata come terapia aggiuntiva per i pazienti trattati con politerapia farmacologica» aggiungono. «Questo studio è stato condotto in assenza di influenze farmacodinamiche e farmacocinetiche di farmaci antiepilettici concomitanti (rispecchiando quindi un profilo di eventi avversi “più pulito” del farmaco) e si è rilevato un profilo simile di sicurezza e tollerabilità».

I punti-chiave dello studio

  • Questo è stato il primo studio pivotale in monoterapia di fase III condotto con eslicarbazepina acetato QD nell’epilessia di nuova diagnosi
  • Il farmaco non è risultato inferiore a carbamazepina CR BID in termini di tassi di libertà dalle crisi
  • È risultato generalmente sicuro e ben tollerato
  • Eslicarbazepina acetato QD fornirà una maggiore flessibilità per adattare il trattamento alle esigenze individuali dei pazienti con crisi epilettiche focali
  • La monoterapia QD aumenta potenzialmente l’aderenza dei pazienti con crisi epilettiche focal

Riferimento bibliografico:
Trinka E, Ben-Menachem E, Kowacs PA, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine monotherapy in newly diagnosed epilepsy: A phase III double-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. Epilepsia, 2018 Jan 25. doi: 10.1111/epi.13993. [Epub ahead of print]

Fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-di-nuova-diagnosi-eslicarbazepina-qd-utile-opzione-per-monoterapia-di-prima-linea-negli-adulti-25914

Alzheimer: con aducanumab la riduzione della placca amiloide prosegue fino a 36 mesi

Biogen ha annunciato i risultati di una recente analisi dell’estensione a lungo termine (LTE) dello studio di fase 1b su aducanumab, il trattamento sperimentale per la malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
Le analisi aggiornate includono dati riguardanti il periodo controllato verso placebo e la LTE per i pazienti trattati con aducanumab fino a un massimo di 24 mesi, nella coorte che ha effettuato la titolazione e fino a un massimo di 36 mesi nelle coorti a dose fissa.

I risultati sono in linea con quanto emerso dalle precedenti analisi dello studio di fase 1b attualmente in corso e supportano il disegno degli studi di fase 3 in corso di svolgimento su aducanumab per la malattia di Alzheimer in fase precoce.

Lo studio di fase 1b è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a dosi multiple, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e gli effetti clinici di aducanumab nei pazienti con malattia di Alzheimer in fase prodromica o di grado lieve. Lo studio prevede la somministrazione fissa del farmaco a una dose fissa di 1, 3, 6 e 10 mg/kg e un braccio con un regime di titolazione.

Estensione a lungo termine di fase 1b
I pazienti che avevano completato il periodo controllato verso placebo di 54 settimane dello studio di fase 1b potevano scegliere se proseguire con la LTE.
Le nuove analisi includono 143 pazienti rimasti nella LTE. Le coorti della LTE sono popolazioni di piccole dimensioni:
• Pazienti (n = 18) inizialmente randomizzati al regime di titolazione di aducanumab nel periodo controllato verso placebo di 12 mesi e trattati fino a 24 mesi
• Pazienti (n = 69) inizialmente randomizzati a ricevere aducanumab alla dose di 3, 6 o 10 mg/kg e trattati fino a 36 mesi
• Pazienti (n = 48) randomizzati a ricevere placebo o aducanumab 1 mg/kg nel periodo controllato verso placebo, poi passati ad aducanumab 3 mg/kg o a un regime di titolazione di 3-6 mg/kg nella LTE e trattati fino a 24 mesi
• Pazienti (n = 8) randomizzati a ricevere placebo nel periodo controllato verso placebo, poi passati a un regime di titolazione di aducanumab di 1-3-6-10 mg/kg nella LTE e trattati fino a 12 mesi
Nella LTE di fase 1b, gli eventi avversi riportati più comunemente erano cefalea, caduta e anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA). Dei 185 pazienti trattati con aducanumab nello studio di fase 1b, 46 pazienti hanno riportato ARIA-E (edema). Non sono stati osservati nuovi casi di ARIA-E nei pazienti che hanno proseguito il trattamento alla stessa dose di aducanumab.

L’incidenza di ARIA-E nei pazienti passati dal placebo ad aducanumab era coerente con l’incidenza riportata nella porzione controllata verso placebo dello studio di fase 1b. Sei pazienti hanno sperimentato più di un episodio di ARIA-E. Questi eventi ricorrenti erano in linea con altri eventi ARIA riportati sino a quel momento; erano in genere asintomatici e la maggior parte dei pazienti ha proseguito lo studio.

Nei pazienti trattati fino a 24 mesi nella coorte di titolazione, la riduzione della placca amiloide misurata tramite tomografia a emissione di positroni (PET) era coerente con i risultati dose- e tempo-dipendenti osservati nelle coorti a dose fissa. Le analisi degli endpoint clinici esplorativi, i punteggi CDR-SB (Clinical Dementia Rating sum of boxes) e MMSE (Mini-Mental State Examination), erano coerenti con i risultati delle coorti a dose fissa e suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il secondo anno di trattamento.
Nei pazienti trattati fino a 36 mesi, la placca amiloide misurata tramite PET ha continuato a diminuire in maniera dose- e tempo-dipendente, e nella coorte alla dose fissa di 10 mg/kg ha raggiunto e mantenuto un livello considerato inferiore al cut-point quantitativo che distingue tra una scansione positiva e una negativa. A 36 mesi, le analisi degli endpoint clinici esplorativi CDR-SB e MMSE suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il terzo anno di trattamento.

Studi clinici di fase 3
Aducanumab è attualmente oggetto di valutazione nell’ambito di due studi internazionali di fase 3, gli studi ENGAGE e EMERGE, disegnati per valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco nel rallentare il deterioramento cognitivo e la progressione della disabilità nelle persone affette da malattia di Alzheimer allo stadio precoce.

Informazioni su aducanumab
Aducanumab è un farmaco sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer allo stadio precoce. Aducanumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano ricombinante derivato da una libreria de-identificata di cellule B prelevate da soggetti anziani sani senza segni di deterioramento cognitivo o da soggetti anziani con compromissione cognitiva con un declino cognitivo insolitamente lento, utilizzando la piattaforma tecnologica di Neurimmune, chiamata Reverse Translational Medicine (RTM). Biogen ha brevettato aducanumab da Neurimmune nell’ambito di un accordo di sviluppo e licenza collaborativo.

Si ritiene che aducanumab colpisca le forme aggregate di beta amiloide, compresi gli oligomeri solubili e le fibrille insolubili formatisi nella placca amiloide del cervello dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. Sulla base dei dati preclinici e di fase 1b finora raccolti, il trattamento con aducanumab ha dimostrato di ridurre i livelli delle placche amiloidi.

Nell’agosto del 2016 aducanumab è stato inserito nel programma PRIME dell’Agenzia europea dei medicinali. Nel settembre del 2016 la U.S. Food and Drug Administration ha accettato di inserire aducanumab nel suo programma Fast Track e nell’aprile del 2017 aducanumab è stato accolto nel Sakigake Designation System del Ministero giapponese della salute, del lavoro e del welfare (MHLW).

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/alzheimer-con-aducanumab-la-riduzione-della-placca-amiloide-prosegue-fino-a-36-mesi-24719

Epilessia tumorale si combatte con i farmaci di nuova generazione in centri multidisciplinari

Il 35-70% delle persone con neoplasia cerebrale soffre anche di epilessia tumorale e necessita di un approccio multidisciplinare per una cura ottimale sia dell’epilessia che del tumore. E’ quindi importante che i pazienti siano presi in carico da centri di riferimento regionali dove è disponibile un team multidisciplinare. E’ importante, altresì, che tutti i centri specialistici “facciano rete” e che i piccoli centri siano in stretto contatto con quelli nazionali.

Il trattamento d’elezione per l’epilessia secondaria a tumori cerebrali è rappresentato dagli antiepilettici di nuova generazione, tuttavia particolare attenzione dovrebbe essere rivolta alle donne per la particolare suscettibilità agli effetti collaterali degli antiepilettici.

Questi i risultati di un recente studio di coorte retrospettico multicentrico nazionale, pubblicato su Plos One, condotto dal gruppo di studio Epilessia e Tumori Cerebrali della Lega Italiana Contro l’Epilessia-LICE, coordinato dal Centro per la cura dell’ Epilessia tumorale dell’Istituto Regina Elena di cui è responsabile Marta Maschio in collaborazione con il Centro Epilessia dell’Ospedale S.S. Giovanni e Paolo di Venezia, diretto da Francesco Paladin.

In Italia esistono numerosi centri dedicati alla cura dell’ epilessia. 35 sono quelli aderenti al gruppo di studio sull’Epilessia secondaria a tumori cerebrali. L’obiettivo dell’ultimo lavoro scientifico del gruppo, è stato quello di sistematizzare e organizzare le informazioni sul numero dei pazienti con epilessia da tumore cerebrale afferenti ai vari centri in Italia e sul tipo di cura che ricevono.
Sono stati coinvolti oltre 800 pazienti tutti in trattamento con antiepilettici e seguiti per almeno un mese, provenienti da 26 centri su tutto il territorio nazionale.

“I risultati dello studio – spiega Marta Maschio – hanno evidenziato che il tumore più frequente era il glioblastoma. Quasi il 50% dei pazienti al termine del follow-up era ancora in terapia con il primo antiepilettico ricevuto e il 75% era libero da crisi. Il fattore prognostico più favorevole è stato l’utilizzo di antiepilettici di ultima generazione, non induttori enzimatici. E’ emerso inoltre che le donne, rispetto agli uomini, tendono a interrompere più frequentemente il primo farmaco a causa proprio degli effetti collaterali.”

Levetiracetam è risultato il farmaco più utilizzato, seguito da oxcarbazepine, fenobarbitale e carbamazepina.

“I pazienti con epilessia da tumore cerebrale – conclude Gennaro Ciliberto, direttore scientifico dell’Istituto Regina Elena – sono spesso costretti a prendere molte terapie, che possono essere gravate da possibili effetti collaterali che influenzano negativamente la percezione della qualità della vita. E’ quindi importante che lo studio abbia valutato anche gli effetti collaterali nella scelta di un antiepilettico, non considerando solo l’efficacia come fondamentale criterio di scelta.”

I risultati dello studio hanno diverse implicazioni per la pratica clinica: a) i pazienti con epilessia conseguente a tumori cerebrali dovrebbero essere inviati a centri di riferimento regionali dove è disponibile un team medico e infermieristico multidisciplinare; b) i piccoli centri dovrebbero rimanere in stretto contatto con i principali centri attraverso una rete nazionale; c) dovrebbe essere preferito l’uso di levetiracetam o di altri antiepilettici non induttori enzimatici; d) Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alle donne per un’aumentata possibilità di reazioni avverse ai farmaci.

Maschio M, Beghi E, Casazza MML, Colicchio G, Costa C, Banfi P, et al. (2017) Patterns of care of brain tumor-related epilepsy. A cohort study done in Italian Epilepsy Center. PLoS ONE 12(7): e0180470. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0180470

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-tumorale-si-combatte-con-i-farmaci-di-nuova-generazione-in-centri-multidisciplinari-24633

Prevenire l’Alzheimer quando si è ancora mentalmente sani. Sarà possibile?

Quantità più elevate di amiloide nel cervello di soggetti anziani sono associate, con maggiore probabilità, ad un più rapido declino cognitivo suggestivo della malattia di Alzheimer. È quanto si osserva in uno studio pubblicato su JAMA in cui gli autori considerano le placche amiloidi un fattore di rischio per l’Alzheimer, anche se i risultati hanno un valore clinico ancora incerto.

Lo studio presenta l’amiloide come parte della malattia, il precursore prima che si manifestino i sintomi; “Questo studio sta cercando di sostenere il concetto che la malattia inizi prima dei sintomi, ponendo le basi per condurre interventi precoci”, ha dichiarato il dottor Michael Donohue, del Alzheimer’s Therapeutic Research Institute, Department of Neurology, University of Southern California, San Diego, e autore principale dello studio.

La malattia inizia prima dei sintomi
I ricercatori sostengono che il periodo di incubazione con placche amiloidi elevate, che corrisponderebbe alla fase asintomatica, potrebbe durare più a lungo dello stadio di demenza.
“Per avere un più grande impatto sulla malattia, dobbiamo intervenire il più presto possibile sull’amiloide, la causa molecolare che sta alla base”, ha dichiarato il dottor Paul Aisen, autore senior della ricerca, “Questo studio ci porta all’idea che elevati livelli di amiloide si trovino in una fase precoce dell’Alzheimer, il che potrebbe essere una tappa appropriata per la terapia anti-amiloide”.

I ricercatori hanno paragonato la placca amiloide nel cervello al colesterolo nel sangue; questi potrebbero essere silenti, con poche manifestazioni esterne fino a rivelarsi in un evento tragico. La cura potrebbe ostacolare la risultante malattia, la malattia di Alzheimer o l’infarto, mentre una diagnosi tardiva potrebbe lasciare segni irreversibili e sarebbe troppo tardi per iniziare un trattamento.
Sia il dottor Aisen che il dottor Donohue sperano che eliminare l’amiloide nella fase preclinica rallenti l’esordio dell’Alzheimer o addirittura lo arresti.

I biomarker dell’Alzheimer, in particolar modo la visualizzazione di placche amiloidi mediante la tomografia a emissione di positroni (PET) e la misurazione della beta-amiloide, totale della proteina tau e di tau fosforilata, attraverso l’esame del liquido cerebrospinale, permettono un’identificazione specifica degli individui con lieve decadimento cognitivo che probabilmente progredirà in demenza nell’Alzheimer.
Alcune evidenze suggeriscono che la diagnosi dell’Alzheimer sia preceduta da anni di sintomatologia silente, come un aumento dell’amiloide pur mantenendo una cognizione clinicamente normale.

“Considerata la probabile associazione tra accumulo di amiloide e declino cognitivo successivo nelle persone anziane ma cognitivamente normali, abbiamo voluto caratterizzare e quantificare il rischio di declino cognitivo relativo alla malattia di Alzheimer tra individui cognitivamente normali con elevati livelli di amiloide del cervello” hanno puntualizzato i ricercatori.

Sono state condotte analisi esplorative utilizzando dati longitudinali cognitivi e sui biomarker provenienti da 445 individui cognitivamente normali negli Stati Uniti e in Canada. I partecipanti sono stati osservati dal 23 agosto 2005 al 7 giugno 2016, per una media di 3,1 anni (massimo follow-up: 10,3 anni) come parte del Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Risultati interessanti
Utilizzando la PET e il dosaggio del liquido cerebrospinale, i partecipanti sono stati suddivisi in 2 gruppi, uno con quantità normale di amiloide accumulata (n = 243) e l’altro con quantità elevata di amiloide (n = 202).

Tra i 445 partecipanti l’età media (SD) era di 74 (5,9) anni e l’istruzione media era di 16,4 (2,7) anni. Il punteggio medio del PACC (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite) al basale era 0.00 (2,60), 29,0 (1,2) del MMSE (Mini-Mental State Examination), 0,04 (0,14) del CDR-Sum of Boxes (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes) e 13,1 (3,3) del Logical Memory Delayed Recall. Rispetto al gruppo con amiloide normale, i partecipanti con livelli elevati di amiloide avevano punteggi medi peggiori a 4 anni sul PACC (differenza media: 1,51 punti [95% Ic: 0,94-2,10], p <0,001), MMSE (differenza media: 0,56 punti [95% Ic: 0,32-0,80], p <0,001) e CDR-Sum of Boxes (differenza media: 0,23 punti [95% Ic: 0,08-0,38], p = 0,002). Per Logical Memory Delayed Recall a 4 anni il punteggio tra i gruppi non era statisticamente significativo (differenza media: 0,73 [95% Ic: -0,02-1,48], p = 0,056). Sulla base dei punteggi globali di cognizione, dopo 4 anni il 32% delle persone con amiloide elevata aveva sviluppato sintomi coerenti con la fase iniziale della malattia di Alzheimer, rispetto al 15% dei partecipanti con quantità normali di amiloide. Dopo 10 anni l’88% delle persone con amiloide elevata ha mostrato una significativa diminuzione mentale basata sui test globali cognitivi, mentre, solo il 29% delle persone con amiloide normale ha mostrato un declino cognitivo. “Questa serie di test e sue variazioni sono ampiamente utilizzate per rilevare la malattia di Alzheimer prima che i sintomi di demenza emergano” ha commentato Aisen che ha fatto sapere che queste valutazioni da loro utilizzate stanno diventando lo standard per gli studi di intervento sull’Alzheimer. Anche se l'amiloide elevata è associata al declino cognitivo successivo, lo studio non ha dimostrato una relazione causale. "Abbiamo bisogno di più studi che valutino le persone prima di avere i sintomi dell’Alzheimer", ha commentato il dottor Aisen. "Il motivo per cui molti trattamenti farmacologici promettenti non sono riusciti ad esserlo è perché si interviene nella fase finale della malattia, quando è troppo tardi. Il tempo migliore per intervenire è quando il cervello ancora funziona bene, quando le persone sono asintomatiche". Donohue M. C. Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons. JAMA. 2017 Jun 13;317(22):2305-2316. doi: 10.1001/jama.2017.6669. fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/prevenire-lalzheimer-quando-si-ancora-mentalmente-sani-sar-possibile-24495

Epilessia in gravidanza. I rischi derivano dalla malattia, non dagli antiepilettici

L’epilessia materna è associata ad aumentati rischi di esiti avversi in gravidanza e perinatali, anche se l’uso di farmaci antiepilettici (AED) durante la gestazione non sembra aumentare tali rischi. Lo suggerisce un recente studio pubblicato online su “JAMA Neurology”.

«In generale i nostri risultati forniscono rassicurazione alle donne con epilessia sul fatto che l’uso di AED durante la gravidanza non è generalmente associato a esiti avveri materni e feto/neonatali, anche se è importante essere consapevoli che gli AED differiscono nel loro potenziale teratogeno» specificano gli autori dello studio, guidati da Neda Razaz, dell’Unità di Epidemiologia Clinica dell’Istituto Karolinska di Stoccolma (Svezia).

Tuttavia, precisano, una diagnosi di epilessia continua a «comportare un moderato aumento del rischio di outcomes avversi di gravidanza, nel parto e perinatali».

Nonostante gli studi sulle donne in gravidanza con epilessia si siano concentrati principalmente sulle associazioni tra uso materno di AED e malformazioni congenite e sviluppo cognitivo della prole, «la complicanze in gravidanza e perinatali tra le donne con epilessia possono estendersi oltre l’effetto del trattamento con AED» spiegano Razaz e colleghi. «La mortalità materna è risultata essere 10 volte superiore nelle donne con epilessia rispetto a quelle senza il disturbo».

Studio retrospettivo di coorte su un totale di quasi un milione e mezzo di gestazioni
Allo scopo di indagare la problematica, i ricercatori hanno condotto uno studio retrospettivo di coorte a livello nazionale su tutte le nascite singole (a 22 o più settimane di gestazione completa) in Svezia dal 1997 al 2011 (1). Il campione finale comprendeva oltre 1,4 milioni di gravidanze di quasi 870.000 madri senza epilessia e 5.373 gravidanze di 3.586 madri con epilessia.

«Dopo aggiustamento per fattori quali l’età materna, l’indice di massa corporea in gravidanza iniziale, il fumo e alcune condizioni pregestazionali (diabete, ipertensione e disturbi psichiatrici), le gravidanze delle donne con epilessia sono risultate associate ad aumentati rischi di esiti avversi di gravidanza e perinatali rispetto alle gravidanze delle donne senza epilessia» riportano gli autori.

L’aumento dei rischi nelle donne con epilessia ha incluso preeclampsia (rapporto di rischio aggiustato [aRR] 1,24), infezione materna (aRR 1,85), rottura placentare (aRR 1,68), induzione di travaglio (aRR 1,31) e parto cesareo di emergenza (aRR 1,09).

I rischi nella prole delle donne con epilessia hanno incluso la maggiore probabilità di nati morti (aRR 1,55), nascita pretermine spontanea o su indicazione medica (aRR rispettivamente 1,24 e 1,34), piccola dimensione per l’età gestazionale alla nascita (aRR 1,25), infezioni neonatali ARR (1,42), malformazioni congenite maggiori o di qualsiasi tipo (rispettivamente aRR 1,61 e 1,48), complicazioni con asfissia (aRR 1,75), indice di Apgar di 4-6 o 0-3 a cinque minuti (aRR 1,34 e 2,42, rispettivamente), ipoglicemia neonatale (aRR 1,53) e sindrome da distress respiratorio (aRR 1,48).

Le informazioni sull’esposizione a AED sono state disponibili per i figli nati dal luglio 2005 al 2011, per un totale di 3.231 bambini di madri con epilessia, di cui circa il 42% sono stati esposti ai farmaci un mese prima o durante la gravidanza.

Risultati in controtendenza con gli studi precedenti
In contrasto con i risultati di studi precedenti, l’uso di AED durante la gestazione non ha aumentato significativamente i rischi di gravidanza e complicazioni perinatali, a eccezione di un tasso più elevato di induzione di travaglio (aRR 1,30).

«I nostri risultati rivelano che l’aumentato rischio di complicanze durante la gravidanza, il travaglio e il periodo neonatale potrebbero essere dovuti a fattori patologici legati all’epilessia come malattia cronica piuttosto che essere l’effetto di AED di per sé» dichiarano Razaz e colleghi. Tali fattori correlati all’epilessia possono derivare da molte comorbidità epilettiche, come i disturbi autoimmuni, aggiungono.

«Pertanto, le donne con epilessia non dovrebbero essere avvertite di interrompere il loro trattamento, se ciò è clinicamente indicato» raccomandano, facendo notare che è stato dimostrato come l’effetto di controllo delle crisi epilettiche degli AED controbilanci gli effetti negativi del loro impiego.

Alcuni limiti della ricerca
Pur essendo molto approfondito e completo, sono stati evidenziati alcuni limiti dello studio, come la mancanza – tipica dei grandi studi di popolazione – di informazioni dettagliate circa la diagnosi e altre condizioni mediche, per cui donne codificate come epilettiche potrebbero avere avuto crisi dovute ad altre malattie, rendendo difficile tradurre il rischio globale in un rischio individuale per le gestanti.

Occorrerebbe quindi una combinazione con studi prospettici più piccoli. In tal senso, dovrebbero essere presto disponibili i risultati dello studio MONEAD (2) patrocinato dai National Institutes of Health che si prevede forniscano una valutazione prospettica del rischio degli AED, prendendo in considerazione vari fattori di epilessia.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-in-gravidanza-i-rischi-derivano-dalla-malattia-non-dagli-antiepilettici-24577

Epilessia a esordio parziale refrattaria, risultati positivi in fase 2 per ganaxolone in add-on

In uno studio di fase 2, i cui risultati sono stati pubblicati online su “Epilepsia”, ganaxolone alla dose di 1.500 mg/die come terapia add-on in soggetti adulti con epilessia a esordio parziale (POS) non controllata, ha ridotto la frequenza degli attacchi ed è risultato generalmente sicuro e ben tollerato. Questi dati inducono a continuare lo sviluppo di ganaxolone per i pazienti adulti con crisi parziali refrattarie.

«Ganaxolone, analogo sintetico 3-beta-metilato del neurosteroide allopregnanolone, ha un nuovo meccanismo d’azione antiepilettica e merita di essere studiato come trattamento per le crisi epilettiche» sostiene Michael R. Spering, docente di Neurologia alla Thomas Jefferson University di Philadelphia e primo autore della ricerca.

«Ganaxolone si lega ai recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA)A sia sinaptici sia extrasinaptici e agisce con maggiore potenza ed efficacia sui recettori GABA-A contenenti subunità delta, potenziando l’inibizione sia tonica sia fasica» sottolinea Spering.

In ciò si differenzia dalle benzodiazepine che si legano solo ai recettori GABA-A sinaptici e non sono sensibili alle subunità delta. Inoltre, «ganaxolone, come l’allopregnanolone, agisce sui recettori GABA-A ma non attiva i “classici” recettori nucleari del progesterone» aggiunge il neurologo.

Alla prova una nuova formulazione più biodisponibile
I primi studi clinici sia in monoterapia sia in terapia di combinazione con altri farmaci antiepilettici (AED) in adulti e bambini affetti da epilessia refrattaria al trattamento hanno dimostrato l’attività antiepilettica di ganaxolone con un profilo di tollerabilità accettabile. «Tuttavia, la formulazione precedente aveva una bassa biodisponibilità orale (ridotta fino a 15 volte) e il suo assorbimento risentiva dell’assunzione di cibo» afferma Spering.

Pertanto, spiega, «il presente studio di fase 2 ha valutato sicurezza, tollerabilità ed efficacia di ganaxolone come add-on alla terapia in adulti con POS non controllata dal regime di trattamento in corso (considerando fino a tre AED concomitanti) utilizzando una nuova formulazione di ganaxolone con migliore assorbimento e biodisponibilità dopo somministrazione orale».

Il disegno dello studio
A tale scopo sono stati arruolati in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo soggetti adulti di età compresa tra i 18 e i 69 anni, refrattari ad AED convenzionali.

Dopo un periodo basale di 8 settimane, i partecipanti sono stati randomizzati in proporzione 2: 1 a ganaxolone 1.500 mg/die o placebo per un periodo di trattamento di 10 settimane (2 settimane di titolazione obbligata e 8 settimane di mantenimento) seguito da riduzione della dose o inserimento in uno studio di estensione in aperto.

L’endpoint primario era la frequenza media di crisi settimanali. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi pari o superiore al 50% (tasso di risposta), la variazione percentuale della frequenza media delle crisi settimanali, i giorni liberi da crisi e la qualità della vita.

Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità comprendevano gli eventi avversi (EA), l’interruzione del trattamento e valutazioni cliniche di laboratorio. Le analisi di efficacia sono state eseguite sulla popolazione considerata ‘intent-to-treat’.

Convincenti gli outcomes rispetto al basale
Su un totale di 147 pazienti randomizzati (98 a ganaxolone, 49 a placebo), 131 hanno completato lo studio; il 95% dei partecipanti è stato titolato fino a 1.500 mg/die e il 78% ha mantenuto questa dose.

Rispetto al basale, la frequenza media di crisi settimanali è diminuita con ganaxolone (6,5-5,2) rispetto al placebo (9,2-10,8), con un decremento dell’11,4% rispetto al placebo (p = 0,0489 all’analisi della covarianza [ANCOVA]). La variazione percentuale media rispetto al basale si è attestata a -17,6% con ganaxolone rispetto a 2,0% con placebo (p = 0,0144 al test di Kruskal-Wallis). I tassi di risposta sono stati del 24% con ganaxolone contro il 15% con il placebo (p = 0,19).

La sospensione del trattamento a causa di EA è stata simile con ganaxolone (7,1%) e placebo (6,1%). Gli EA più comuni sono stati di intensità da lieve a moderata e hanno incluso capogiri (16,3% vs 8,2%), fatigue (16,3% vs 8,2%) e sonnolenza (13,3% vs 2,0%).

«In questa coorte con POS resistente al trattamento, la terapia con questa nuova formulazione di ganaxolone alla dose di 1500 mg/die ha determinato una significativa riduzione della frequenza media di crisi settimanali rispetto al placebo nel periodo di titolazione e mantenimento di 10 settimane» conclude Spering.

http://www.pharmastar.it/news/neuro/epilessia-a-esordio-parziale-refrattaria-risultati-positivi-in-fase-2-per-ganaxolone-in-add-on-23669

Bibliografia:
Sperling MR, Klein P, Tsai J. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study of ganaxolone as add-on therapy in adults with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia, 2017 Feb 3. [Epub ahead of print]

Roche fiduciosa nei propri farmaci sperimentali per l’Alzheimer, nonostante il flop di Lilly

Roche sostiene che i propri farmaci in sviluppo la malattia di Alzheimer che hanno come bersaglio la beta-amiloide hanno ancora un potenziale, nonostante il recente fallimento dello studio con solanezumab, il farmaco di Eli Lilly che pochi giorni fa non ha centrato l’end point in uno studio cruciale di fase III.

Secondo un portavoce di Roche, la casa farmaceutica svizzera rimane "fiduciosa nei nostri programmi di sviluppo clinico e continua a valutare di due anticorpi in fase avanzata che colpiscono la beta-amiloide, crenezumab e gantenerumab." Il portavoce ha sottolineato che "crenezumab e gantenerumab sono distinti l'uno dall'altro, così come da altri farmaci sperimentali.".

Roche ha aggiunto che i suoi programmi di studi clinici tengono conto di lezioni dalla ricerca in corso nel settore, notando che stava indagando alte dosi di droga e anche il targeting pazienti in fase iniziale.

Gantenerumab
Gantenerumab è un anticorpo IgG1 pienamente umano progettato per legarsi con affinità subnanomolare ad un epitopo conformazionale che si trova sulle fibrille d beta amiloide. Il razionale terapeutico per questo anticorpo è che agisce centralmente smontando e degradando le placche amiloidi con il coinvolgimento della microglia e attivando la fagocitosi.

Nonostante il fallimento dello studio di Fase III SCarlet RoAD sono attualmente in corso 3 studi di Fase III. Uno di questi trial, sponsorizzato dalla Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), ne prevede l’impiego in 210 soggetti ad altissimo rischio di sviluppare demenza di Alzheimer per la presenza di particolari mutazioni geniche. I primi risultati sono attesi nel 2017.

Crenezumab
Crenezumab è una immunoterapia passiva in cui i pazienti sono trattati con anticorpi monoclonali che riconoscono specificamente peptidi Abeta. Crenezumab riconosce molteplici forme di aggregati Abeta, tra cui oligomerica e specie fibrillari e placche amiloidi con alta affinità, e Abeta monomerico con bassa affinità. Questo anticorpo umanizzato utilizza un backbone IgG4. Crenezumab è stato già indagato per il trattamento di pazienti con AD in precedenti studi di Fase II. Sebbene il farmaco abbia ottenuto risultati deludenti, i pazienti affetti da forme lievi della malattia hanno mostrato le risposte migliori. Per questo motivo, i ricercatori sperano che l'impiego precoce di crenezumab si riveli efficace per prevenire o ritardare i segni della demenza causata da Alzheimer.

Lo studio in questione verrà condotto su un campione di 300 individui, 200 dei quali, portatori della mutazione E280A, saranno randomizzati a ricevere una dose ogni 2 settimane di crenezumab o placebo per un periodo di 260 settimane. Gli altri 100 partecipanti, non affetti dalla mutazione E280A, verranno sottoposti solamente a placebo. Si prevede che la sperimentazione terminerà intorno all'anno 2021.

Crenezumab è in sperimentazione in studi clinici che arruolano pazienti con AD lieve e soggetti cosiddetti prodromici con alterazioni cognitive iniziali. Un trial di Fase III, denominato CREAD, e incentrato su questa tipologia di pazienti (n= 750) è stato avviato nel gennaio del 2015 e sarà completato solo nel 2021.

Emicrania resistente al trattamento, più giorni al mese senza dolore con galcanezumab

Nei pazienti con emicrania resistente al trattamento che avevano anche altri disturbi del dolore, l’anticorpo monoclonale …

Ictus, trombolisi efficace fino a 9 ore dopo l’esordio nei pazienti con evidenza di penombra ischemica

Un gruppo internazionale di ricercatori ha scoperto dagli studi EXTEND ed EPITHET – i cui risultati cono stati pubblicati …

Cosa succede alle persone colpite da ictus o da altre malattie neurologiche durante questa nuova fase di emergenza Covid-19?

Una corsa contro il tempo per aumentare, ancora una volta, la disponibilità dei posti letto per le persone colpite da infezione …