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Sindrome clinica isolata, trattare precocemente con IFN beta 1-a ritarda SM. Conferme a 3 e 5 anni

Su un periodo di 5 anni, in pazienti con un primo evento demielinizzante, la somministrazione precoce di interferone (IFN) beta-1a 44 mcg per via sottocutanea tre volte alla settimana ha determinato, rispetto una somministrazione ritardata, un ritardo del tempo alla conversione a sclerosi multipla clinicamente definita (SMCD) e alla sclerosi multipla (SM) definita secondo i criteri di McDonald e ha diminuito l’attività complessiva di risonanza magnetica (RM). Sono i principali risultati dello studio multicentrico REFLEXION, pubblicati online su “Neurology, Neurosurgery and Psychiatry”.

«La manifestazione iniziale della SM è spesso un primo evento demielinizzante, noto anche come sindrome clinica isolata (CIS), che di frequente interessa il nervo ottico, il tronco encefalico o il midollo spinale» ricordano gli autori, coordinati da Giancarlo Comi, direttore del Dipartimento di Neurologia e dell’Istituto di Neurologia sperimentale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

«Trial clinici eseguiti in pazienti con CIS hanno dimostrato che una quota compresa tra il 38% e il 45% dei pazienti non trattati hanno una conversione a SMCD entro 2 anni» continuano. «Le linee guida raccomandano che i pazienti debbano essere trattati il prima possibile dopo una CIS». In effetti, pregressi studi hanno dimostrato che un trattamento precoce con IFN beta-1a mostra benefici effetti in questi pazienti nel ridurre il rischio di sviluppare una SM, affermano.

I risultati già ottenuti con lo studio REFLEX
Lo studio REFLEX (REbif FLEXible dosing in early MS), multicentrico in cieco di fase III, ha dimostrato che il trattamento precoce con IFN beta-1a 44 mcg, iniziato dopo il primo evento demielinizzante e somministrato per via sottocutanea tre volte alla settimana o una volta alla settimana per 24 mesi ritardava, rispetto al placebo, la conversione alla SMCD e alla SM secondo i criteri di McDonald.

«Un trattamento più frequente – 3 volte alla settimana – ha determinato un ritardo del tempo alla conversione in SM» sottolineano gli autori. «Il REFLEXION (REbif FLEXible dosing in early MS extensION), un’estensione prepianificata dello studio REFLEX a 5 anni, è stata progettata per valutare i benefici di un dosaggio più precoce e frequente rispetto a un trattamento ritardato sul decorso della malattia».

In particolare, il REFLEXION ha confrontato l’efficacia, in termini di conversione alla SMCD e McDonald SM, quota di pazienti rimasti liberi da recidive, progressione EDSS e outcomes RM, sicurezza e immunogenicità del trattamento precoce con IFN beta1a sottocute 44 mcg (21 o 3 volte alla settimana) rispetto al trattamento ritardato fino a 60 mesi dalla randomizzazione nel REFLEX.

Il disegno dello studio REFLEX ha previsto una randomizzazione dei pazienti in tre bracci di trattamento: IFN beta-1a 44 mcg 3 volte alla settimana, IFN beta-1a 44 mcg 1 volta alla settimana e placebo. In caso di conversione a SCMD, i pazienti di qualsiasi braccio sono passati al trattamento con IFN beta-1a 44 mcg 3 volte alla settimana.

Il disegno dell’estensione REFLEXION
I pazienti che hanno completato lo studio in doppio cieco REFLEX sono entrati nella fase di estensione fino a 60 mesi REFLEXION. «In caso di non conversione a SMCD, i pazienti in trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana e 1 volta a settimana hanno continuato il trattamento iniziale» spiegano gli autori.

«I pazienti inizialmente in placebo sono passati al trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana, equivalente a un trattamento ritardato» proseguono. «In caso di conversione a SMCD, i pazienti in trattamento con IFN beta-1a 1 volta a settimana sono passati al trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana».

Infine, «i pazienti del REFLEX che avevano continuato lo studio ma non il trattamento, nel REFLEXION hanno cominciato la terapia con IFN beta-1a 3 volte a settimana o IFN beta-1a 1 volta a settimana, in caso di non conversione a SMCD».

Dai risultati a 3 e 5 anni conferme di superiorità sul trattamento ritardato
Già a 3 anni il rischio di conversione a SMCD è apparso significativamente ridotto nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a rispetto al placebo (p inferiore o uguale a 0,006).

Inoltre, fino a 5 anni il tempo di conversione a SMCD è risultato ridotto nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a rispetto ai pazienti intrattamento tardivo e il trattamento precoce con IFN beta-1a 3 volte alla settimana ha ritardato la conversione a SM definita secondo i criteri di McDonald rispetto al trattamento tardivo (p inferiore a 0,001).

«Da sottolineare» aggiungono Comi e colleghi «che il trattamento precoce con IFN beta-1a è risultato associato a una marcata riduzione delle nuove lesioni rispetto al trattamento ritardato, dimostrato fino a 5 anni». In particolare, la variazione di volume delle nuove lesioni T2 gadolinio-captanti e di quelle T1 ipointense è risultata minore nei pazienti in trattamento con IFN beta-1a 3 volte a settimana rispetto ai pazienti in trattamento ritardato (p<0,001). I dati di sicurezza e immunogenicità sono risultati in linea con quelli riportati nel REFLEX e in accordo con il ben noto profilo di sicurezza di IFN beta 1-a evidenziato dai dati di follow-up raccolti in 20 anni. «I risultati del REFLEXION estendono i riscontri clinici e RM del trial REFLEX e dimostrano, su 5 anni in pazienti con primo evento demielinizzante, che l’inizio precoce di un trattamento con IFN beta-1a sc prolunga il tempo alla SMCD e alla McDonald SM e riduce l’attività RM rispetto al trattamento ritardato» commentano gli autori. «Ciò» concludono «supporta ulteriormente un inizio precoce di trattamento con IFN beta-1a sc al momento del primo evento demielinizzante, dal momento che i pazienti che ricevono un trattamento precoce beneficiano di outcomes migliori». Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Subcutaneous interferon beta-1a in the treatment of clinically isolated syndromes: 3-year and 5-year results of the phase III dosing frequency-blind multicentre REFLEXION study. Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016 Dec 30. [Epub ahead of print]

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