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SLA: ottenuti motoneuroni dal sangue, importante passo avanti della ricerca italiana

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è una malattia terribile. Un puzzle genetico e ambientale che sfida la ricerca neurologica. Fino ad oggi studiabile attraverso i pazienti, il loro DNA, il siero, il liquor, su cui si sono fatti notevoli progressi. Oggi si aggiunge però una nuova importantissima possibilità: studiare il bersaglio principale della malattia, i motoneuroni in coltura, quindi in laboratorio. Sono loro, i motoneuroni, le cellule che progressivamente, ad ogni livello, controllando ogni genere di movimento muscolare, compreso quello respiratorio, cessano di “funzionare”. Con esito fatale.

Assieme alla ricerca genetica sulla SLA, si aggiunge ora la possibilità di studiare in laboratorio i motoneuroni dei soggetti malati confrontadoli con quelli delle persone sane. È con questo nuovo strumento che si potrà avanzare nella ricerca per portare una soluzione pratica ai malati di SLA. In pratica, i ricercatori italiani hanno dimostrato la possibilità di ottenere motoneuroni da un semplice, e perciò ripetibile, prelievo di sangue.

Lo studio italiano, pubblicato da Stem Cell Research, è stato condotto presso il Laboratorio di Neuroscienze dell’ Irccs Istituto Auxologico Italiano e relativo alla riprogrammazione in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) di cellule somatiche adulte con il loro successivo differenziamento in cellule motoneuronali.

La novità di questa ricerca consiste nel fatto che si è scelto di utilizzare come materiale di partenza cellule emopoietiche, cioè del sangue, del paziente invece dei fibroblasti cutanei più comunemente utilizzati, approccio giustificato dalla scarsa invasività della procedura che prevede un prelievo di sangue periferico, con possibilità quindi di replicare senza problemi l’ approvvigionamento di cellule dallo stesso paziente.

«I motoneuroni ottenuti sia da un paziente affetto da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che da un controllo», afferma la ricercatrice Patrizia Bossolasco del Laboratorio di neuroscienze dell’Auxologico che ha firmato il lavoro accanto a Francesca Sassone, Valentina Gumina, Silvia Peverelli e Maria Garzo,  «rappresentano la prima evidenza in assoluto di potere studiare cellule motoneuronali differenziate in vitro ottenute dal circolo periferico».

«L’evidenza sperimentale costituisce una vera e propria prova di principio», aggiunge Vincenzo Silani, primario di neurologia dell’ Istituto Auxologico Italiano – Centro Dino Ferrari Università degli Studi di Milano, di cui è professore ordinario, «che conferma il nostro impegno a definire i meccanismi di malattia sulle cellule dello stesso paziente».

Le iPSCs, sviluppate da Shin’ya Yamanaka e per le quali è stato insignito del premio Nobel per la medicina nel 2012, consentono di ottenere cellule staminali con caratteristiche del tutto paragonabili a quelle embrionali, partendo però da cellule adulte e nel caso specifico dalla cute. Queste cellule sono quindi prive di tutte le limitazioni etiche correlate all’utilizzo di embrioni. Le iPSCs possono essere successivamente differenziate in qualsiasi tipo cellulare, rivelandosi quindi un efficacissimo modello di studio in vitro. Sono particolarmente utili per studiare le malattie neurodegenerative in quanto la possibilità di ottenere cellule neuronali patologiche per studi in vitro da soggetti vivi è pressoché nulla senza procedure invasive.

In questo studio, nel quale sono state riprogrammate cellule periferiche da un paziente affetto da SLA, sono state differenziate cellule motoneuronali che hanno mantenuto le caratteristiche biomolecolari del paziente, portatore di una mutazione patogenetica nel gene TARDBP (p.A382T). «La proteina codificata mutata TDP-43», spiega la dott.ssa Bossolasco, «è risultata essere preferenzialmente localizzata nel nucleo ma con tendenza alla delocalizzazione nel citoplasma rispetto al controllo, potenzialmente avviando il processo neurodegenerativo motoneuronale ben conosciuto nel paziente».

«Questo notevole risultato», prosegue il Vincenzo Silani, «testimonia la nostra perseveranza nel voler ottenere un modello cellulare in vitro da accostare al paziente: nel 1998 avevamo firmato la prima evidenza di un possibile isolamento di motoneuroni umani utilizzando metodiche di separazione cellulare per il recettore al Nerve Growth Factor (NGF) o p75-NGF-R, ed ora apriamo un nuovo scenario per individuare molecole potenzialmente attive sullo stesso paziente che abbiamo in studio. La raccolta di biomarcatori oggi si arricchisce, quindi, di cellule che potranno condurci ad una terapia personalizzata e più efficace».

Insieme ad un numero sempre crescente di pubblicazioni scientifiche riguardanti le iPSCs, questo lavoro contribuisce a dimostra la validità di un modello in vitro e ad avvalorare le infinite prospettive future per lo studio di numerose patologie. L’ Irccs Istituto Auxologico Italiano vanta una vasta esperienza di staminologia che oggi si arricchisce di un nuovo efficace modello grazie al perseverante impegno dei ricercatori, volti all’  obbiettivo di trovare strumenti funzionali alla definizione della miglior terapia non solo per la SLA ma per le malattie neurodegenerative più in generale quali le demenze e le malattie extrapiramidali.

«La così raggiunta possibilità di ottenere cellule staminali totipotenti dal sangue periferico del paziente», conclude Vincenzo Silani, «rappresenta una opportunità senza precedenti di ottenere cellule poi differenziabili in ogni fenotipo cellulare necessario senza limitazione di prelievo: il paziente potrà fornire tutte le volte necessarie un prelievo di sangue. I fenotipi cellulari potranno essere programmati: se saranno necessarie cellule neuronali, potremo pianificare tutti i sottotipi necessari ma ciò vale anche per gli oligodendrociti, gli astrociti, e così via. Non ultima la possibilità di ottenere organoidi, cioè degli agglomerati tridimensionali di cellule a mimare un organo, come la attuale letteratura ci inizia a dimostrare. Per la ricerca del nostro gruppo che mira a comprendere i meccanismi patogenetici della SLA  come di altre patologie neurodegenerative la possibilità di ottenere con facilità cellule neuronali dal paziente rappresenta una opportunità senza precedenti di studio anche per possibili terapie personalizzate nel singolo paziente. Si conclude così il progetto che avevamo in animo da tempo di apprestare una biobanca di cellule relative ai nostri pazienti che possa essere utilizzata unitamente a loro DNA, siero, liquor per decifrare la patogenesi della malattia nel singolo paziente».

Motor neuron differentiation of iPSCs obtained from peripheral blood of a mutant TARDBP ALS patient
Bossolasco P, Sassone F, Gumina V, Peverelli S, Garzo M, Silani V.
Stem Cell Res. 2018 May 17;30:61-68. doi: 10.1016/j.scr.2018.05.009.

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/sla-ottenuti-motoneuroni-dal-sangue-importante-passo-avanti-della-ricerca-italiana-27008

Sclerosi multipla, Fda approva ocrelizumab, il primo per la forma primariamente progressiva

Con un ritardo di tre mesi sulla tabella di marcia, L’Fda ha approvato ocrelizumab per la terapia della sclerosi multipla. Sviluppato da Roche sarò messo in commercio con il marchio Ocrevus. L’approvazione Ema arriverà tra qualche mese.

Questo farmaco promette di incidere profondamente nel panorama di cura della sclerosi multipla. Non solo in due studi di Fase III condotti nelle forme recidivanti remittenti ocrelimuzab ha superato l’interferone ma è arrivato dove finora non era arrivato nessun altro farmaco: le forme primariamente progressive, con una riduzione del 47% della progressione di malattia.

I dati relativi ai tre studi principali – OPERA I e OPERA II per la sclerosi multipla recidivante e ORATORIO per la sclerosi multipla primariamente progressiva – sono stati pubblicati sulla versione online della rivista New England Journal of Medicine.

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato sperimentale, progettato per colpire in maniera selettiva le cellule B CD20+, un tipo specifico di cellule immunitarie considerate tra le principali responsabili del danno alla mielina (ovvero la guaina protettiva che ricopre le fibre nervose isolandole e fungendo loro da supporto) e all’assone (cellula nervosa), che si osserva nella sclerosi multipla e che determina disabilità. Sulla base di studi preclinici, ocrelizumab si lega alle proteine della superficie cellulare CD20+, espresse su alcune cellule B, ma non sulle cellule staminali o sulle plasmacellule, consentendo così di preservare importanti funzioni del sistema immunitario.

Nel 2022, secondo le stime di Evaluate Pharma, dovrebbe raggiungere un fatturato mondiale di 4,1 miliardi di dollari.

Si stima che la malattia colpisca circa tre milioni di persone al mondo, mezzo milione in Europa e 68.000 in Italia, per un totale di 1800 nuovi casi ogni anno; la regione più colpita è la Sardegna.
E’ una malattia della prima età adulta, che si manifesta perlopiù tra i 29 e i 33 anni, anche se in assoluto può comparire tra i 10 e i 59 anni, ed è diffusa a livello mondiale con frequenze d’incidenza variabili a seconda delle regioni considerate.

Sclerosi multipla, cladribina riduce atrofia cerebrale. Dati dello studio di fase III CLARITY

Pubblicata sul Multiple Sclerosis Journal un’analisi post-hoc dello studio di fase III CLARITY nella quale si evidenzia come cladribina compresse abbia ridotto il tasso annualizzato di perdita di volume cerebrale – conosciuta anche come atrofia cerebrale – rispetto al placebo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR).

Inoltre, l’analisi ha dimostrato che i pazienti con una percentuale più bassa di atrofia cerebrale hanno mostrato una probabilità più alta di rimanere liberi dalla progressione della disabilità a due anni. Ciò supporta dati già esistenti sul fatto che un aumento nella perdita di volume cerebrale nel corso del tempo è associato ad un peggioramento dei risultati clinici, così come ad una aumentata progressione della disabilità e cambiamenti cognitivi, in pazienti con sclerosi multipla.

Sviluppato dalla tedesca Merck il farmaco è in attesa dell’approvazione dell’Ema ed è disponibile in una formulazione orale (compresse).

“I dati mostrano che l’atrofia cerebrale in generale si accumula durante il decorso della sclerosi multipla ed è collegata alla progressione della disabilità. Questa analisi, emersa come risultato dello studio CLARITY, è importante perché conferma il legame tra ridotta atrofia cerebrale e ridotta progressione della disabilità – ha dichiarato Nicola De Stefano, autore principale della pubblicazione e Professore Associato di Neurologia, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Neuroscienze dell’Università di Siena.

Lo studio CLARITY è un trial di fase III a due anni (96 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo realizzato su 1.326 pazienti con SMRR. Nello studio sono stati raggiunti sia l’endpoint primario (percentuale di ricaduta a 96 settimane) sia quelli secondari (proporzione di pazienti liberi da ricadute e tempo di progressione di disabilità sostenuta). Questi risultati e quelli relativi alla sicurezza sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

L’analisi dell’atrofia cerebrale ha valutato l’effetto di cladribina sulla perdita di volume cerebrale nel corso di due anni in pazienti con Sclerosi Multipla recidivante e l’associazione tra la perdita di volume cerebrale con la progressione di disabilità confermata in 1.025 pazienti (77,3%) dello studio CLARITY. La percentuale media di perdita di volume cerebrale per anno è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con cladribina 3,5 mg/kg (–0,56%±0,68, p=0,010, n=336) e 5,25 mg/kg (–0,57%±0,72, p=0,019, n=351) rispetto ai pazienti trattati con placebo (–0,70%±0,79, n=338).

Anche il rischio di progressione della disabilità è stato significativamente più basso nei pazienti trattati con cladribina 3,5 mg/kg (HR 0,63, 95% CI 0,438, 0,894; p=0,010) e 5,25 mg/kg (HR 0,58, 95% CI 0,406, 0,833; p=0,003) rispetto a quelli trattati con placebo.

Dopo un aggiustamento per gruppo di trattamento, la percentuale di perdita di volume cerebrale per anno ha mostrato una significativa correlazione con la probabilità cumulativa di progressione della disabilità in tutti i pazienti coinvolti nello studio (HR 0,67, 95% CI 0,571, 0,787; p<0,0001). Lo studio CLARITY CLARITY è uno studio internazionale della durata di due anni (96 settimane), randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Lo studio, randomizzato, ha arruolato 1.326 pazienti con SM recidivante remittente in base ai criteri McDonald aggiornati. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in uno dei 3 diversi gruppi di trattamento, ricevendo uno dei due differenti dosaggi di cladribina compresse o placebo (rapporto 1:1:1). L’endpoint primario dello studio CLARITY era la percentuale di ricadute a 96 settimane. Gli endpoints secondari hanno incluso parametri di risonanza magnetica, la proporzione di soggetti liberi da ricadute e la progressione della disabilità a 96 settimane. La linfopenia è stato l’effetto collaterale più spesso riportato nei pazienti trattati con cladribina. L’incidenza delle infezioni è stata di 48,3% con cladribina e di 42,5% con placebo, con il 99,1% e il 99,0% definite dagli Sperimentatori da lievi a moderate. Qualche informazione su cladribina compresse Cladribina compresse è una terapia orale sperimentale con breve ciclo di trattamento che agisce in modo selettivo sui linfociti, ritenuti parte integrante del processo patologico della sclerosi multipla. Cladribina compresse è attualmente in fase di valutazione del dossier registrativo e non è ancora autorizzata in nessuna indicazionenegli Stati Uniti, in Canada ed in Europa. Nel luglio 2016, l’EMA (European Medicines Agency) ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (Marketing Authorization Application - MAA) per Cladribina compresse per il trattamento della Sclerosi Multipla recidivante-remittente. Il programma di sviluppo clinico per Cladribina compresse include: Studio CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY) e la sua estensione: studio di fase III a due anni messo a punto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Cladribina compresse in monoterapia in pazienti con SMRR e la sua estensione a due anni messa a punto per fornire dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia della somministrazione prolungata di Cladribina compresse per un periodo massimo di 4 anni. Studio ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): uno studio a due anni di Fase III, controllato con placebo, disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di Cladribina compresse in monoterapia nei pazienti a rischio di sviluppare sclerosi multipla (pazienti che hanno manifestato un primo evento clinico indicativo di SM). Studio ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disease): studio di Fase II controllato con placebo, disegnato principalmente per valutare la sicurezza e tollerabilità dell'impiego aggiuntivo del trattamento con Cladribina compresse nei pazienti con forme recidivanti di SM, nei quali si è verificata una progressione della malattia nel corso di una terapia consolidata con interferone beta. Studio PREMIERE (PRospective observational long-term safEty registry of Multiple sclerosis patIEnts who have participated in CladRibinE clinical trials): registro osservazionale messo a punto per valutare la sicurezza a lungo termine di Cladribina compresse. Il follow-up comprenderà più di 10.000 pazienti-anno, con un periodo di osservazione in alcuni pazienti di oltre 8 anni dalla terapia. De Stefano N et al. Reduced brain atrophy rates are associated with lower risk of disability progression in patients with relapsing multiple sclerosis treated with Cladribine Tablets. Multiple Sclerosis Journal. 2017; 10.1177/1352458517690269

SLA, rischio ridotto da una dieta ricca in frutta e verdura ad alto tenore di antiossidanti e caroteni.

I responsabili della cura nutrizionale del paziente affetto da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) dovrebbero promuovere l’assunzione di frutta e verdura, dal momento che sono ad alto contenuto di antiossidanti e caroteni, i quali sono risultati associati a migliori performance motoria e funzionalità respiratoria alla diagnosi. Lo dimostra uno studio pubblicato on-line su JAMA Neurology.

Il ruolo della nutrizione nello sviluppo della malattia del motoneurone
«Vi è un crescente interesse circa il ruolo della nutrizione e dei fattori ambientali nella patogenesi e nella progressione della SLA» spiegano gli autori, coordinati da Jeri W. Nieves, del Dipartimento di Epidemiologia della Mailman School of Public Health, Columbia University, New York.

«Vi è qualche prova che il rischio di SLA aumenti con un’aumentata assunzione di macronutrienti quali carboidrati, glutamato e grassi, e con un basso intake di micronutrienti che includono la vitamina E, gli acidi grassi omega 3 polinsaturi e i carotenoidi, così come la frutta e la verdura, sebbene tale rischio non sia stato dimostrato in modo costante negli studi» aggiungono.

«Precedenti ricerche suggeriscono che lo stress ossidativo sia associato con la patogenesi della SLA e vi è qualche prova che i fattori della dieta possono aumentare o potenzialmente ridurre lo stress ossidativo» proseguono. «Tali studi, peraltro, non hanno valutato se i nutrienti o i cibi sono associati con la performance SLA o la funzione respiratoria in fase precoce dopo la diagnosi».

Utilizzando i dati provenienti da uno studio sulla progressione della SLA, Nieves e colleghi hanno effettuato questa analisi per esaminare le associazioni tra l’intake di nutrienti, da un lato, e la performance funzionale e la funzione respiratoria, dall’altro, al momento dell’ingresso del paziente nello studio.

Condotta un’analisi trasversale al basale di uno studio di progressione
I ricercatori hanno condotto un’analisi trasversale al basale dell’Amyotrophic Lateral Sclerosis Multicenter Cohort Study of Oxidative Stress study, condotto tra il marzo del 2008 e il febbraio del 2013, in 16 cliniche specializzate nel trattamento della SLA in tutti gli Stati Uniti su 302 pazienti con sintomi della patologia della durata massima di 18 mesi.

L’assunzione di nutrienti è stata misurata utilizzando una versione modificata del Block Food Frequency Questionnaire (FFQ). Gli outcome principali erano costituiti dalla performance funzionale dei pazienti SLA, misurata con l’ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), e dalla funzione respiratoria, misurata attraverso la percentuale di capacità vitale forzata predetta (FVC).

Erano disponibili i dati al basale di 302 pazienti affetti da SLA (età media: 63,2 anni [range interquartile: 55,5-68,0 anni]; 178 uomini e 124 donne). L’analisi di regressione dei nutrienti ha rilevato che un maggiore intake di antiossidanti e caroteni dalle verdure era associato a più elevati punteggi ALSFRS-R o percentuali CVF.

Gli indici pesati in modo empirico utilizzando il metodo della regressione della somma del quantile ponderato per gruppi di micronutrienti “buoni” e gruppi di alimenti “buoni” sono risultati positivamente associati con i punteggi ALSFRS-R (beta: 2,7 e 2,9, rispettivamente) e la percentuale FVC (beta: 12,1 e 11,5) con un p <0,001. Associazioni positive e significative con i punteggi ALSFRS-R (beta: 1,5; p =0,02) e la percentuale FVC (beta: 5,2; p = 0,02) sono state rilevate anche in analisi esplorative per vitamine selezionate (vitamina C, E, A, D).
I micro e macronutrienti associati a migliori indici funzionali alla diagnosi
«I micronutrienti maggiormente pesati associati al punteggio ALSFRS-R sono risultati nutrienti ritenuti essere forti antiossidanti: la luteina, la zeaxantina e gli acidi grassi omega-3» osservano gli autori. «I componenti dominanti associati con la percentuale FVC sono stati gli acidi grassi omega-3 e gli acidi grassi omega-6 e le fibre presenti nel grano, nei vegetali e nella frutta. I principali componenti dei cibi buoni erano uova, pesce, pollame, oli benefici e verdura».
Questi cibi – commentano Nieves e colleghi – forniscono antiossidanti e sono tipicamente associati a una dieta sana. Al contrario il latte e i cibi carnei sono risultati altamente pesati in associazione negativa con il punteggio ALSFRS-R, forse come risultato di un più elevato intake di grassi e per la potenzialità di questi cibi di favorire lo stress ossidativo.
«A nostra conoscenza, questo è uno dei primi studi che abbia valutato la dieta in associazione con le misure di performance funzionale in pazienti SLA in vicinanza del momento della diagnosi» affermano gli autori. «La coerenza dei risultati usando due differenti metodi statistici aggiunge forza ai risultati. Dati longitudinali saranno comunque importanti per confermare tutti i risultati di questo studio così come per valutare il ruolo della nutrizione nella progressione della SLA».
Inoltre, aggiungono, «nonostante precedenti studi abbiano associato l’assunzione di cibi e nutrienti sani a un ridotto rischio di SLA, per la prima volta abbiamo dimostrato che i nutrienti antiossidanti sono associati a migliori performance funzionale e funzione respiratoria al momento della diagnosi».
«Antiossidanti, caroteni, frutta e verdura sono dunque risultati associati con una maggiore performance funzionale nei pazienti SLA al basale secondo la regressione degli indici di nutrienti e l’analisi della somma di regressione quantile ponderata. Infine» concludono gli autori «abbiamo dimostrato l’utilità del metodo di regressione della somma di quantile ponderato nella valutazione della dieta».
Nieves JW, Gennings C, Factor-Litvak P, et al. Association Between Dietary Intake and Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol, 2016 Oct 24. [Epub ahead of print]

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