Tag: <span>terapia</span>

Emorragia intracerebrale in pazienti sotto antiaggreganti. È sicuro riavviare la terapia alla dimissione?

Il riavvio della terapia antiaggregante in pazienti con emorragia intracerebrale (ICH) da lieve a moderata non è associato a esiti funzionali peggiori. Lo suggerisce un’analisi retrospettiva i cui risultati sono stati pubblicati online su “Neurology”.

I pazienti con ICH lieve o moderatamente grave non hanno avuto alcuna differenza di outcome in termini di indipendenza funzionale o di parametri di qualità della vita correlata alla salute se ripristinavano o non ripristinavano la terapia antipiastrinica, riferiscono gli autori, capeggiati da Ching-Jen Chen, della University of Virginia a Charlottesville (USA).

Una decisione sempre difficile
«Nei pazienti con ICH sottoposti a terapia antipiastrinica i medici spesso devono far fronte alla decisione di riavviare o meno la terapia antipiastrinica al momento della dimissione» ricordano.

«Sebbene l’uso di antipiastrinici dopo l’ICH sia associato a una diminuzione dell’incidenza di eventi ischemici cardiovascolari senza un rischio elevato di recidiva di ICH, gli outcome funzionali e le misure di qualità della vita correlate alla salute in queste circostanze sono rimaste poco chiare» specificano. «Queste misure potrebbero non essere rappresentate accuratamente solo dall’incidenza di eventi cardiovascolari ischemici o ICH ricorrenti».

L’efficienza della terapia antipiastrinica nella prevenzione primaria e secondaria degli eventi ischemici ha portato a un loro uso più ampio che, nonostante i benefici complessivi, può aumentare il rischio di ICH spontanee. Non occorre sottolineare che, per i pazienti che sopravvivono a un ictus emorragico iniziale, un secondo ICH è collegato a ulteriori morbilità e mortalità.

Studiati i pazienti dello studio ERICH
In questa analisi, i ricercatori hanno valutato i pazienti dalla coorte di casi di ICH spontanea dello studio ERICH (Ethnic/Racial Variations of Intracerebral Emorrhage). Tutti i pazienti hanno usato la terapia antipiastrinica prima di presentarsi con ICH.

Un totale di 859 pazienti con ICH spontaneo si è qualificato per lo studio: 127 sono stati riavviati in terapia antipiastrinica dopo la dimissione ospedaliera, 732 no. Usando il punteggio di propensione, i ricercatori hanno abbinato i gruppi in proporzione 1: 1, con ciascuna coorte costituita da 107 pazienti.

Il posizionamento del drenaggio ventricolare esterno (EVD) – 15,9% vs 6,5% – e quello dello shunt del liquido cerebrospinale (CSF) – 6,5% vs 0,9% – erano più comuni tra i pazienti che non avevano ricominciato la terapia antipiastrinica; altrimenti, le coorti erano simili.

L’outcome primario era un punteggio alla Rankin Scale modificata (mRS) da 0 a 2 (indipendenza funzionale) a 90 giorni. Gli outcome secondari includevano outcome eccellenti (punteggio mRS da 0 a 1), mortalità e misure disabilità e di qualità della vita correlata alla salute.

Per l’outcome primario i due gruppi non mostravano differenze significative (36,5% vs 43,9%, P = 0,105). La differenza nella frequenza dell’outcome primario non era significativa ed è rimasta tale dopo aggiustamento per conta piastrinica, storia di endoarteriectomia carotidea, posizionamento di EVD e dello shunt CSF. Nessuna differenza è stata trovata negli outcome secondari.

«Nonostante la decisione di ricominciare la terapia antipiastrinica rimanga a discrezione del medico curante, il riavvio della terapia antiaggregante dovrebbe essere considerato nei pazienti con emorragie di gravità da lieve a moderata e con significativi fattori di rischio cardiovascolare» secondo Chen e colleghi.

Non pochi i limiti dell’analisi
Gli autori hanno elencato alcune limitazioni al loro studio. Non potevano differenziare l’indicazione specifica per l’uso della terapia antipiastrinica in ciascun paziente e i risultati potrebbero essere stati influenzati dall’indicazione come elemento confondente.

Solo l’1,6% dei pazienti con ICH ha ripreso la duplice terapia antiaggregante (DAPT) dopo il ricovero, pertanto il confronto tra la ripresa della duplice terapia rispetto alla monoterapia non ha potuto essere attuato.

I ricercatori non avevano informazioni su recidive di ICH, complicazioni emorragiche, eventi cardiovascolari e complicanze tromboemboliche dopo la dimissione. Non erano disponibili differenze in termini di specifici farmaci antipiastrinici e dosi di terapia.

I risultati, infine, potrebbero non essere applicabili a tutti i pazienti con ICH: la maggior parte delle persone in questo studio aveva punteggi ICH relativamente bassi e volumi ridotti di ICH.

Riferimento bibliografico:
Chen CJ, Ding D, Buell TJ, et al. Restarting antiplatelet therapy after spontaneous intracerebral hemorrhage: Functional outcomes. Neurology. 2018 May 30. doi: 10.1212/WNL.0000000000005742. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/emorragia-intracerebrale-in-pazienti-sotto-antiaggreganti-sicuro-riavviare-la-terapia-alla-dimissione-27099

Parkinson, terapia genica promettente in studio preliminare

L’azienda biotech Voyager Therapeutics, ha annunciato risultati positivi nello studio clinico in corso di Fase Ib con terapia genica in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata. I dati hanno evidenziato miglioramenti duraturi, dose-dipendenti e tempo-dipendenti attraverso molteplici misure della funzione motoria dei pazienti, dopo una singola somministrazione della terapia. Queste misure comprendono diari-paziente, scale di valutazione della malattia di Parkinson e attività della vita quotidiana.

Caratterizzata da bassi livelli di dopamina nel cervello, la malattia progredisce nel tempo, con una perdita debilitante di funzioni motorie e non motorie, con sintomi come tremori, rallentamenti dei movimenti e compromissione dell’equilibrio. Man mano questi sintomi diventano più gravi, con conseguenti periodi di diminuzione della funzione nel paziente, detta anche tempo OFF, e la somministrazione di dosi eccessive di levodopa per ridurlo provoca movimenti involontari o discinesia in alcuni soggetti. Il periodo in cui il paziente è in grado di muoversi, con o senza discinesia, è definito tempo ON.

La terapia genica sperimentale di Voyager
La terapia sperimentale VY-AADC comprende il virus-2 capside adeno-associato e un promotore del citomegalovirus per guidare l’espressione del transgene AADC.

Il farmaco è progettato per fornire il gene AADC direttamente nei neuroni del putamen. In questa area cerebrale, in cui si trovano i recettori della dopamina, l’inserimento del gene AADC consente l’espressione del relativo enzima AADC (decarbossilasi degli aminoacidi aromatici), deputato alla conversione della levodopa in dopamina.

L’approccio con VY-AADC, quindi, ha il potenziale per migliorare in modo durevole la conversione della levodopa in dopamina e fornire miglioramenti clinicamente significativi, ripristinando la funzione motoria nei pazienti, e migliorando i sintomi dopo una singola somministrazione.

Uno studio di identificazione della dose
Il candidato farmaco, chiamato VY-AADC, è attualmente in uno studio di Fase Ib che include solo 15 pazienti, 5 in ciascuna delle tre coorti. Nella coorte migliore, nei pazienti con Parkinson il farmaco ha mostrato un aumento medio di cinque ore al giorno del tempo ON senza provocare discinesia.

I dati aggiornati indicano che la terapia continua a mostrare miglioramenti duraturi, dose-dipendenti e tempo-dipendenti nella funzione motoria dei pazienti dopo un singolo trattamento. Le misure utilizzate per monitorare la funzione motoria dei pazienti includono diari riferiti dal paziente, scale di valutazione della malattia di Parkinson, qualità della vita e valutazione del tempo ON senza discinesia fastidiosa a 12 mesi. A questo si aggiunge anche un miglioramento duraturo di 2,1 ore nel diario riferito dal paziente nel tempo ON senza discinesia fastidiosa dal basale a tre anni, nonché un miglioramento di 3,5 ore dal basale a 18 mesi, e di 1,5 ore dal basale a sei mesi, che si è stabilizzato da sei a 12 mesi.

L’azienda è ottimista sul proseguo della sperimentazione: questi dati preliminari hanno aiutato restringere il range di dosi in vista dei programmi di Fase II e III.

«Continuiamo a essere soddisfatti della durata e dell’ampiezza dell’effetto di VY-AADC su molteplici misure della funzione motoria dei pazienti e della qualità della vita, che è coerente con il meccanismo d’azione del farmaco, che suggerisce una maggiore capacità per i pazienti di produrre più dopamina, e migliorare la loro funzione motoria con un ridotto bisogno di levodopa orale», ha detto Bernard Ravina, responsabile medico capo della Voyager, in una dichiarazione.

«Nel nostro studio clinico di Fase Ib a dose variabile, aumentiamo sistematicamente la dose di VY-AADC per selezionare quella ottimale, prima di iniziare il nostro programma clinico cardine. Riteniamo di aver raggiunto questo obiettivo con la dose nella coorte 2, in cui i pazienti hanno sperimentato un aumento del tempo ON senza discinesia di cinque ore a 19 mesi e hanno una riduzione del tempo OFF di oltre il 60 per cento».

Ravina ha proseguito affermando: «Considerati i miglioramenti nella funzione motoria e lo spettro più ampio di titolazione della levodopa orale con la dose usata nella coorte 2, siamo entusiasti di considerare questa come la nostra probabile dose per il futuro programma clinico, mentre stiamo ancora pianificando di rivedere i risultati semestrali della traiettoria posteriore (metodo di inoculazione intracranica del farmaco, ndr) dello studio di Fase I nel prossimo trimestre».

Voyager Therapeutics
E’ un’azienda di terapia genica focalizzata sullo sviluppo di terapie con virus adeno-associato (AAV) per gravi malattie neurologiche. La pipeline si concentra su patologie come il morbo di Parkinson avanzato, una forma monogenica di SLA, malattia di Huntington, atassia di Friedreich, demenza frontotemporale, morbo di Alzheimer e dolore cronico grave. Voyager ha collaborazioni strategiche con Sanofi Genzyme, l’unità di business globale specializzata di Sanofi e la University of Massachusetts Medical School. Ha sede a Cambridge, Massachusetts

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-terapia-genica-promettente-in-studio-preliminare–26272

Parkinson, un procinetico gastrico in fase 2 migliora sia l’assorbimento di L-dopa sia i sintomi motori

Nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) in trattamento con L-dopa, un ritardato svuotamento gastrico può alterare l’assorbimento del precursore della dopamina, contribuendo alla comparsa di fluttuazioni motorie. Uno gruppo di ricercatori britannici, statunitensi e svedesi ha valutato l’effetto di camicinal (GSK962040), un farmaco procinetico gastrico, sull’assorbimento della L-dopa e sui sintomi di PD. In base ai risultati, pubblicati online su “Movement Disorders”, entrambi sono apparsi migliorati.

La problematica clinica e l’ipotesi di una possibile soluzione
«Lo svuotamento gastrico (GE) ritardato colpisce più del 70% dei pazienti con PD. La L-dopa è rapidamente assorbita nell’intestino tenue prossimale. Se il GE è ritardato, l’assorbimento di L-dopa è compromesso e può portare a un “on” tardivo e a fluttuazioni motorie» premettono gli autori, coordinati da David J. Burn, dell’Istituto di Neuroscienze presso la Newcastle University, a Newcastle upon Tyne (UK).

«Camicinal è un agonista del recettore della motilina, che migliora il GE in volontari sani e in pazienti con gastroparesi diabetica» proseguono. «L’outcome primario di questo studio era quello di valutare l’effetto di camicinal sulla farmacocinetica (PK) della L-dopa nei pazienti con PD».

«Abbiamo ipotizzato che questo farmaco sperimentale avrebbe migliorato il GE determinando un maggiore assorbimento della L-dopa, più precoci concentrazioni di picco della stessa, una maggiore esposizione al farmaco e un migliore controllo dei sintomi motori e non motori» spiegano.

Outcome primario: la modificazione della farmacocinetica del precursore della dopamina
Gli autori hanno condotto uno studio multicentrico internazionale di Fase II, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere camicinal 50 mg una volta al giorno (n = 38) o placebo (n = 20).

Erano previsti un periodo di screening compreso tra 1 e 21 giorni, un periodo di trattamento variabile da 7 a 9 giorni e un periodo di follow-up di 14 giorni.
«L’outcome primario dello studio era il cambiamento della farmacocinetica della L-dopa» spiegano Burn e colleghi. «Gli outcome secondari includevano i cambiamenti nel GE e nei sintomi motori e non motori. Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità di camicinal».

«Erano eleggibili pazienti (di età compresa tra 40 e 80 anni) che avevano ricevuto diagnosi di PD idiopatica secondo gli UK Brain Bank Criteria, in trattamento con L-dopa ma con un controllo motorio subottimale» specificano. Le fluttuazioni motorie sono state definite come discinesie da fine dose (wearing-off) o da picco dose e periodi “on” tardivi o assenti che avevano un impatto sullo stato funzionale o sulla qualità di vita.

Per essere idonei alla partecipazione allo studio, inoltre, i pazienti dovevano aver seguito uno stabile regime terapeutico con L-dopa per almeno 4 settimane prima dello screening e il trattamento non doveva essere modificato durante il periodo di studio. Infine, i pazienti erano eleggibili se il loro tempo di dimezzamento di GE allo screening era = /> 70 minuti, in base alla determinazione effettuata con 13C-Gastric Emptying Breath Test (GEBT).

I criteri di esclusione erano costituiti da una significativa patologia gastrica, un intervento chirurgico, l’uso di farmaci attivi sulla motilità del sistema gastroenterico superiore entro una settimana dalla partecipazione allo studio. L’MDS-UPDRS completo è stato valutato al basale e ai giorni 1 e 8, subito prima della somministrazione di L-dopa.

Risultati promettenti per un’innovativa opzione add-on
«L’esposizione a L-dopa è risultata simile con la co-somministrazione di camicinal rispetto al placebo» scrivono Burn e colleghi «mentre il tempo mediano alla massima concentrazione (Tmax) di L-dopa è apparso ridotto nel gruppo camicinal, indicando un più rapido assorbimento della L-dopa stessa».

La cosomministrazione del procinetico ha comportato inoltre una significativa riduzione del tempo “off” (-2,31 ore; intervallo di confidenza del 95% [95% CI]: -3,71, -0,90) e un aumento significativo del tempo “on” (+1,88 ore; CI 95%: 0,28, 3,48) al giorno, oltre a una diminuzione significativa (corrispondente a un miglioramento clinico) nel punteggio totale medio MDS-UPDRS (Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale): -12,5; CI 95%: -19,67, -5,29.

«Sebbene vi fosse una simile esposizione alla L-dopa tra i due gruppi, la mediana di Tmax di L-dopa nel gruppo camicinal si è verificata, in media, 60 minuti prima rispetto al gruppo placebo» osservano i ricercatori. «Ciò suggerisce che, sebbene la co-somministrazione di camicinal non abbia aumentato l’esposizione complessiva alla L-dopa, ciò ha determinato un tempo più rapido alla massima concentrazione plasmatica».

«Anche i significativi miglioramenti nei punteggi MDS-UPDRS osservati nei pazienti che hanno ricevuto camicinal molto probabilmente sono spiegabili sulla base della diminuzione del Tmax della L-dopa» aggiungono. Da notare che «la tollerabilità di camicinal 50 mg una volta al giorno per 7-9 giorni è risultata simile al placebo».

I messaggi-chiave della ricerca
«Il miglioramento della sintomatologia nei pazienti affetti da PD trattati con camicinal si è verificato in parallelo con un più rapido assorbimento della L-dopa» sottolineano gli autori.

«Questo studio fornisce la prova di un miglioramento della risposta motoria alla L-dopa nelle persone con PD trattate con camicinal alla dose di 50 mg una volta al giorno rispetto al placebo» dichiarano.

Dunque, «camicinal può migliorare le fluttuazioni motorie riducendo il tempo al picco della concentrazione plasmatica di L-dopa e rappresenta un’opzione terapeutica aggiuntiva promettente che merita un’ulteriore valutazione in uno studio più ampio» concludono.

Riferimento bibliografico:
Marrinan SL, Otiker T, Vasist LS, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of camicinal in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2017 Dec 26. doi: 10.1002/mds.27259. [Epub ahead of print]

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-un-procinetico-gastrico-in-fase-2-migliora-sia-lassorbimento-di-l-dopa-sia-i-sintomi-motori-25906

Alzheimer: con aducanumab la riduzione della placca amiloide prosegue fino a 36 mesi

Biogen ha annunciato i risultati di una recente analisi dell’estensione a lungo termine (LTE) dello studio di fase 1b su aducanumab, il trattamento sperimentale per la malattia di Alzheimer allo stadio precoce.
Le analisi aggiornate includono dati riguardanti il periodo controllato verso placebo e la LTE per i pazienti trattati con aducanumab fino a un massimo di 24 mesi, nella coorte che ha effettuato la titolazione e fino a un massimo di 36 mesi nelle coorti a dose fissa.

I risultati sono in linea con quanto emerso dalle precedenti analisi dello studio di fase 1b attualmente in corso e supportano il disegno degli studi di fase 3 in corso di svolgimento su aducanumab per la malattia di Alzheimer in fase precoce.

Lo studio di fase 1b è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a dosi multiple, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e gli effetti clinici di aducanumab nei pazienti con malattia di Alzheimer in fase prodromica o di grado lieve. Lo studio prevede la somministrazione fissa del farmaco a una dose fissa di 1, 3, 6 e 10 mg/kg e un braccio con un regime di titolazione.

Estensione a lungo termine di fase 1b
I pazienti che avevano completato il periodo controllato verso placebo di 54 settimane dello studio di fase 1b potevano scegliere se proseguire con la LTE.
Le nuove analisi includono 143 pazienti rimasti nella LTE. Le coorti della LTE sono popolazioni di piccole dimensioni:
• Pazienti (n = 18) inizialmente randomizzati al regime di titolazione di aducanumab nel periodo controllato verso placebo di 12 mesi e trattati fino a 24 mesi
• Pazienti (n = 69) inizialmente randomizzati a ricevere aducanumab alla dose di 3, 6 o 10 mg/kg e trattati fino a 36 mesi
• Pazienti (n = 48) randomizzati a ricevere placebo o aducanumab 1 mg/kg nel periodo controllato verso placebo, poi passati ad aducanumab 3 mg/kg o a un regime di titolazione di 3-6 mg/kg nella LTE e trattati fino a 24 mesi
• Pazienti (n = 8) randomizzati a ricevere placebo nel periodo controllato verso placebo, poi passati a un regime di titolazione di aducanumab di 1-3-6-10 mg/kg nella LTE e trattati fino a 12 mesi
Nella LTE di fase 1b, gli eventi avversi riportati più comunemente erano cefalea, caduta e anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA). Dei 185 pazienti trattati con aducanumab nello studio di fase 1b, 46 pazienti hanno riportato ARIA-E (edema). Non sono stati osservati nuovi casi di ARIA-E nei pazienti che hanno proseguito il trattamento alla stessa dose di aducanumab.

L’incidenza di ARIA-E nei pazienti passati dal placebo ad aducanumab era coerente con l’incidenza riportata nella porzione controllata verso placebo dello studio di fase 1b. Sei pazienti hanno sperimentato più di un episodio di ARIA-E. Questi eventi ricorrenti erano in linea con altri eventi ARIA riportati sino a quel momento; erano in genere asintomatici e la maggior parte dei pazienti ha proseguito lo studio.

Nei pazienti trattati fino a 24 mesi nella coorte di titolazione, la riduzione della placca amiloide misurata tramite tomografia a emissione di positroni (PET) era coerente con i risultati dose- e tempo-dipendenti osservati nelle coorti a dose fissa. Le analisi degli endpoint clinici esplorativi, i punteggi CDR-SB (Clinical Dementia Rating sum of boxes) e MMSE (Mini-Mental State Examination), erano coerenti con i risultati delle coorti a dose fissa e suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il secondo anno di trattamento.
Nei pazienti trattati fino a 36 mesi, la placca amiloide misurata tramite PET ha continuato a diminuire in maniera dose- e tempo-dipendente, e nella coorte alla dose fissa di 10 mg/kg ha raggiunto e mantenuto un livello considerato inferiore al cut-point quantitativo che distingue tra una scansione positiva e una negativa. A 36 mesi, le analisi degli endpoint clinici esplorativi CDR-SB e MMSE suggeriscono un beneficio continuo sulla velocità di declino clinico durante il terzo anno di trattamento.

Studi clinici di fase 3
Aducanumab è attualmente oggetto di valutazione nell’ambito di due studi internazionali di fase 3, gli studi ENGAGE e EMERGE, disegnati per valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco nel rallentare il deterioramento cognitivo e la progressione della disabilità nelle persone affette da malattia di Alzheimer allo stadio precoce.

Informazioni su aducanumab
Aducanumab è un farmaco sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer allo stadio precoce. Aducanumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano ricombinante derivato da una libreria de-identificata di cellule B prelevate da soggetti anziani sani senza segni di deterioramento cognitivo o da soggetti anziani con compromissione cognitiva con un declino cognitivo insolitamente lento, utilizzando la piattaforma tecnologica di Neurimmune, chiamata Reverse Translational Medicine (RTM). Biogen ha brevettato aducanumab da Neurimmune nell’ambito di un accordo di sviluppo e licenza collaborativo.

Si ritiene che aducanumab colpisca le forme aggregate di beta amiloide, compresi gli oligomeri solubili e le fibrille insolubili formatisi nella placca amiloide del cervello dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. Sulla base dei dati preclinici e di fase 1b finora raccolti, il trattamento con aducanumab ha dimostrato di ridurre i livelli delle placche amiloidi.

Nell’agosto del 2016 aducanumab è stato inserito nel programma PRIME dell’Agenzia europea dei medicinali. Nel settembre del 2016 la U.S. Food and Drug Administration ha accettato di inserire aducanumab nel suo programma Fast Track e nell’aprile del 2017 aducanumab è stato accolto nel Sakigake Designation System del Ministero giapponese della salute, del lavoro e del welfare (MHLW).

fonte: https://www.pharmastar.it/news/neuro/alzheimer-con-aducanumab-la-riduzione-della-placca-amiloide-prosegue-fino-a-36-mesi-24719

Variante del gene APP riduce la beta amiloide e protegge dall’Alzheimer

Bassi livelli di beta-amiloide nel sangue durante tutta la vita possono proteggere dalla malattia di Alzheimer. Sono le conclusioni di uno studio pubblicato su Annals of Neurology in cui i ricercatori hanno mostrato che la variante del gene della proteina precursore della beta-amiloide (APP), l’APP A673T, che protegge dall’Alzheimer, è associata a diminuiti livelli di amiloide sierica.

Lo studio ha dimostrato anche che ridotti livelli di beta amiloide non sono associati ad effetti dannosi sugli outcomes metabolici o cardiovascolari.

“I risultati supportano l’ipotesi della cascata di eventi originati dalla beta amiloide suggerendo il coinvolgimento rilevante del peptide nell’Alzheimer” ha affermato il dottor Mikko Hiltunen, autore dello studio e professore all’Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, and Department of Neurology, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland, “La nuova scoperta è davvero significante in quanto molti trial farmacologici in corso sull’Alzheimer si concentrano sulla riduzione dei livelli di beta amiloide nel cervello”.

Alcune mutazioni geniche proteggono dalla malattia?
L’Alzheimer, malattia neurodegenerativa progressiva, è caratterizzata dall’accumulo dei peptidi beta amiloide generati dall’APP.
Le mutazioni altamente penetranti nei geni APP, PSEN1 e PSEN2, causano una forma precoce familiare della malattia di Alzheimer con eredità autosomica dominante, mentre 25 locus genici influenzano la suscettibilità per l’Alzheimer.

“Diversi studi hanno identificato non solo alcuni nuovi geni di rischio per l’Alzheimer, ma anche varianti geniche che proteggono dalla malattia, inclusa la variante l’APP A673T e ABCA7” hanno fatto sapere i ricercatori “E queste varianti potrebbero influenzare il rischio di Alzheimer modulando i livelli di beta amiloide”. In questi studi le variazioni di A673T sono state riscontrate più spesso in individui anziani che non presentavano l’Alzheimer.

La spiegazione meccanica suggerisce che questo cambiamento di aminoacidi, localizzati nelle vicinanze del sito di scissione proteolitica di BACE1, proteasi responsabile della produzione della beta amiloide, potrebbe compromettere la lisi dell’APP e quindi portare ad una diminuzione della produzione di beta amiloide.
I ricercatori hanno analizzato i livelli plasmatici della beta amiloide 40 e 42 (Aβ40 e Aβ42) nei portatori di rarissime varianti APP A673T e ABCA7 rs200538373 con controlli abbinati all’interno di una coorte.

Portatori di varianti geniche e produzione di beta amiloide
Sono stati usati i dati di uno studio, METabolic Syndrome In Men (METSIM), basato su un’ampia popolazione, effettuato dal 2005 al 2010. Lo studio includeva più di 10.000 uomini (range di età. 45-70 anni), senza alcuna diagnosi di Alzheimer.

Tra gli 8.629 individui genotipizzati, 47 erano portatori eterozigoti della variante A67T, mentre 37 di 4.916 individui genotipizzati erano portatori eterozigoti della variante del gene ABSA7 rs200538373.
I ricercatori hanno confrontato i livelli plasmatici di Aβ40 e Aβ42 nei portatori di entrambe le varianti geniche con quelli dei controlli, non portatori, che sono stati abbinati per età, indice di massa corporea e apolipoproteina E (ApoE).

I portatori della variante APP A673T avevano in media il 28% di livelli più bassi di Aβ40 e Aβ42 nel plasma rispetto ai controlli e ai portatori di ABCA7 rs200538373-C.
“Questa è il primo report che mostra i livelli diminuiti di Aβ nel plasma dei portatori APP A673T e fornisce quindi la prova che i livelli inferiori di Aβ durante tutta la vita potrebbero proteggere dall’Alzheimer” hanno commentato i ricercatori.

Il dottor Hiltunen ha definito questo risultato molto significativo dimostrando quanto sia forte l’effetto; “questo suggerisce una riduzione complessiva della produzione di beta amiloide piuttosto che la modulazione correlata alla γ-secretasi dei differenti peptidi Aβ”, ha detto, aggiungendo che questo studio fornisce un collegamento diretto tra la genetica e outcome funzionale.

I ricercatori sono rimasti sorpresi dalla variante ABCA7 rs200538373 che non sembra influenzare i livelli di amiloide; “Ci aspettavamo di vedere qualche incremento perché, sulla base di studi genetici, questa variante aumenta il rischio di Alzheimer; quindi ci aspettavamo che i suoi portatori presentassero maggiore beta amiloide prodotto, ma questo non è accaduto”. Assodato ciò, i ricercatori non sono riusciti a dare una spiegazione.

In un confronto tra portatori di queste varianti geniche e i gruppi di controllo, non sono state trovate differenze statisticamente significative nei principali parametri che riflettono lo stato di salute generale; “Sembra che questo tipo di moderata riduzione di beta amiloide non abbia effetti negativi sugli outcome metabolici o cardiovascolari”, ha dichiarato il dottor Hiltunen, “Questa è una buona notizia per le aziende farmaceutiche, perché significa che abbassare la beta amiloide nelle fasi iniziali dell’Alzheimer è sicuro”.

Questi nuovi risultati potrebbero aiutare a identificare nuovi target farmacologici e migliori biomarker predittivi, tuttavia gli autori hanno sottolineato la necessità di ulteriori studi che, oltre alle misurazioni plasmatiche, valutino la deposizione della beta amiloide nel tessuto cerebrale e nel liquido cefalorachidiano dei portatori della variante APP A673T.

Martiskainen H. et al. Decreased plasma β-amyloid in the Alzheimer’s disease APP A673T variant carriers. Ann Neurol. 2017 May 26. doi: 10.1002/ana.24969.

Dieta chetogenica, epilessia e patologie neurodegenerative

Numerosi studi hanno valutato gli effetti della dieta chetogenica sulla frequenza e sulla manifestazone di crisi epilettiche e sulla progressione di diverse patologie neurodegenerative. Le prime osservazioni, risalenti al 1920, sull’uso della dieta basata sulla restrizione calorica, prevalentemente legata al ridotto introito glucidico, e sull’uso di corpi chetonici come fonte d’energia in pazienti con epilessia farmaco-resistente, hanno dimostrato l’effettivo beneficio di questo regime alimentare nel controllo delle crisi epilettiche.

La drastica riduzione dell’apporto di zuccheri porta ad una alterazione del rapporto insulina/glucagone, favorendo la mobilizzazione dei lipidi dai depositi tissutali e la loro ossidazione. I corpi chetonici così prodotti vengono utilizzati come fonte di energia a livello del sistema nervoso centrale e vengono eliminati a livello polmonare ea livello renale sotto forma di tamponati di Na+, K+, Ca2+ e Mg2+.

Al tal fine la dieta deve essere così organizzata: glucidi 20-50 g/die, proteine 1 g/kg peso corporeo/die e lipidi 15 e 30 g/die.

Studi scientifici recenti dimostrano che la dieta è efficace in alcune forme di epilessia farmacoresistente o nel miglioramento della risposta ai farmaci stessi e porta ad un migliore controllo delle crisi epilettiche sia in termini di intensità che di durata.

Dati promettenti sono stati raccolti anche sul ruolo della chetoacidosi nella riduzione della progressione in alcune malattie neurodegenerative. In particolare, nel morbo di Parkinson, la cui patogenesi è correlata tra l’altro alla sovra-produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), una moderata chetosi può ridurre il danno cellulare aumentando la forma ossidata di coenzima Q10. Nel paziente affetto da Alzheimer, invece, dovrebbe essere possibile osservare un miglioramento delle sintesi neuronali dovuto al fatto che la via metabolica seguita dai corpi chetonici non è influenzata dal danno funzionale cellulare.

I risultati fino ad ora ottenuti sono ancora sperimentali, tuttavia risultano essere molto promettenti e studi applicativi futuri potranno chiarire meglio i vantaggi dell’uso di questa pratica dietetica in pazienti affetti da gravi patologie neurodegenerative.

Dott.ssa L. F. Ciarmiello

Specialista in Scienza dell’Alimentazione

Bibliografia

Pezzana A, Amerio ML, Fatati G, Caregaro Negrin L, Muratori F, Rovera GM, Zanardi M. La dieta chetogenica. ADI: Attualità in Dietetica e Nutrizione clinica. 2014, 2 (6): 38-43

Bercia C. Il Morbo di Parkinson: Patogenesi, Diagnosi e Clinica. Neuroscienze.net 2009, pp. 10

Wheless JW. History and origin of the ketogenic diet. In: Stafstrom CE, Rho JM, eds. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press 2004.

Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004, 70:309-19.

Apomorfina sottocute per ridurre l’off nel Parkinson. Uso consolidato in Europa, non ancora registrata negli USA

Si può ridurre il tempo “off” nella malattia di Parkinson (PD) avanzata mediante il trattamento per infusione sottocutanea (SCI) di apomorfina (dopamino-agonista in realtà già in uso da molto tempo per questa indicazione in Europa). È quanto evidenziano i risultati del trial di fase 3 TOLEDO, presentati a Boston durante il meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) e finalizzati soprattutto a una registrazione molto tardiva del farmaco da parte dell’FDA.

Questo studio, sottolineano gli autori, è il primo trial prospettico randomizzato volto a valutare l’efficacia dell’apomorfina SCI vs placebo per contrastare tale outcome in questa popolazione di pazienti. (Nella PD il tempo “off” si riferisce alla riduzione degli effetti di un farmaco con il progredire della condizione, che porta spesso a periodi di immobilità).

Un farmaco antico, utilizzato già negli anni ‘50
Il fatto curioso è che questo farmaco è tutt’altro che una novità. L’apomorfina, infatti, è stata prodotta per la prima volta nel 1865 e il suo primo utilizzo come trattamento per la PD negli Stati Uniti risale al 1950. Negli anni ’90 i medici europei hanno iniziato a utilizzare le versioni SCI del farmaco per trattare le fluttuazioni motorie non controllate dai farmaci in questi pazienti.

«Anche se le pompe ad infusione per apomorfina sono una terapia consolidata per la PD avanzata in molti Paesi, la mancanza di un trial controllato randomizzato ha ritardato l’introduzione di un trattamento altamente efficace nelle Americhe» spiega Andrew J. Lees, del National Hospital di Londra, coautore dello studio TOLEDO (1).

Le evidenze dello studio TOLEDO
Quest’ultimo ha dimostrato come i partecipanti che avevano ricevuto il trattamento attivo abbiano fatto registrare una riduzione significativamente maggiore di tempo “off” tra la baseline e la settimana 12 rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo sotto forma di infusioni di salina (endpoint primario). Queste riduzioni sono state osservate già nella prima settimana di trattamento e si sono mantenute durante l’intero periodo di 12 settimane.

Inoltre, il gruppo apomorfina SCI ha avuto più episodi ”on” senza sperimentare discinesie, evento avverso associato al trattamento. «I risultati erano attesi sulla base dell’esperienza clinica e hanno confermato che l’apomorfina è un trattamento molto efficace – comparabile alla terapia di stimolazione cerebrale profonda e alla terapia con levodopa per via enterale» afferma Lees, secondo il quale le conclusioni del trial forniscono «l’evidenza incontrovertibile dell’efficacia dell’apomorfina nei pazienti parkinsoniani con fluttuazioni motorie refrattarie».

In particolare TOLEDO ha incluso 106 pazienti (100% di etnia caucasica) con PD avanzata appartenenti a sette Paesi dell’Europa occidentale. Di questi partecipanti, 53 sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere apomorfina SCI (64% maschi; età media: 63,6 anni) e 53 sono stati assegnati al placebo (60% uomini; età media: 63 anni).

Il tasso medio di infusione oraria è stato di 4,35 +/- 1,39 mg (range: 1,8 – 7,6 mg) nel gruppo di trattamento attivo e 5,00 +/- 1,59 mg (range: 1,5 – 7,7 mg) nel gruppo placebo. Le infusioni sono state somministrate per 16 +/- 2 ore durante il periodo di veglia.

Dalla baseline a 12 settimane, il gruppo apomorfina ha avuto una riduzione del tempo “off” di 2,47 ore contro le 0,58 ore del gruppo placebo (P = 0,0025). I soggetti che hanno ricevuto l’infusione attiva hanno anche riportato punteggi più elevati al “Patient Global Impression of Change” a 12 settimane rispetto al gruppo placebo (P <0,001). Inoltre, il 71% del gruppo attivo contro il 18% del gruppo placebo ha riferito di aver sentito un miglioramento dei sintomi mentre il 19% contro il 45%, rispettivamente, ha riferito che questi erano peggiorati. Infine, il trattamento attivo «è stato generalmente ben tollerato e non sono stati osservati eventi avversi inattesi» scrivono i ricercatori. «Se una persona con PD può ridurre i tempi “off”, ciò può determinare un grande impatto sulla sua vita quotidiana» ha dichiarato il ‘principal investigator’, Regina Katzenschlager, dell'Ospedale Danubio e dell'Università Medica di Vienna. «In alcuni pazienti del trial, l'insicurezza derivante da periodi di incapacità imprevedibili è stata completamente alleviata». Nuove vie di somministrazione in sviluppo Le iniezioni di apomorfina sono attualmente disponibili negli Stati Uniti per la terapia di salvataggio. «Questo studio ha usato lo stesso farmaco ma per via sottocutanea e mentre quest’ultima versione è disponibile in Europa da diversi anni, non lo è ancora negli Stati Uniti perché non sono stati fatti buoni studi controllati per ottenere l'approvazione dalla FDA» ha osservato Rajesh Pahwa, docente di Neurologia e direttore del Centro Malattie del Movimento e PD presso il Centro Medico dell'Università del Kansas a Kansas City. Riguardo al trial TOLEDO, cui non ha preso parte, Pahwa ritiene che possa ottenere di più in termini di approvazione dalla FDA che di modificazione dell’attuale pratica clinica USA, proprio perché il farmaco non è registrato. In tal senso, aggiunge, il fatto che si tratti di uno studio controllato è positivo. Pahwa conosce bene questa tematica. Già nel 2007 infatti aveva pubblicato uno studio che esaminava il trattamento della PD con apomorfina sottocute (2). Ora sta anche lavorando alla fase in aperto di titolazione della dose di uno studio di fase 3 che valuta un film sublinguale di apomorfina per il trattamento di episodi “off” della PD, che sarà presentato alla prossima riunione AAN. L'analisi, che ha incluso 76 pazienti, ha dimostrato che l'83% ha raggiunto un pieno “on” con questa formulazione del farmaco e che vi è stato un‘insorgenza di beneficio clinico dai 5 ai 12 minuti dopo l’applicazione. Nei pazienti che hanno raggiunto lo stato "on", il 38% ha raggiunto questo risultato entro 15 minuti dal trattamento e il 78% entro 30 minuti. Inoltre, sono stati rilasciati lo scorso mese i risultati topline di uno studio pilota di fase 1 da un altro gruppo di ricercatori che ha valutato il farmaco in forma di spray sublinguale. «L'idea è che le persone non amano usare iniezioni, quindi usare uno spray o una striscia potrebbe essere un altro modo per somministrare il farmaco» ha detto Pahwa. Bibliografia: 1) American Academy of Neurology 2017 Annual Meeting (AAN). Emerging Science: abstract 9049. 2) Pahwa R, Koller WC, Trosch RM, et al. Subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease: a dose-escalation study with randomized, double-blind, placebo-controlled crossover evaluation of a single dose. J Neurol Sci, 200758(1-2):137-43. from: http://www.pharmastar.it/news/neuro/apomorfina-sottocute-per-ridurre-loff-nel-parkinson-uso-consolidato-in-europa-non-ancora-registrata-negli-usa-23895

Parkinson avanzato. Levodopa-carbidopa liquida, opzione se controindicati dispositivi invasivi

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD) in fase avanzata il trattamento LCAS (somministrazione per os di una soluzione di levodopa, carbidopa e acido ascorbico) può costituire un’opzione terapeutica senza necessità di dispositivi di erogazione nei soggetti che non possono accedere a terapie come la stimolazione cerebrale profonda (DBS) e i trattamenti infusionali. È la conclusione di uno studio sudcoreano pubblicato online sul “Journal of the Neurological Sciences”.

Con la progressione del PD, varie manifestazioni motorie e non motorie complicano la sua gestione a lungo termine, oltre a peggiorare la qualità di vita del paziente. «Negli ultimi dieci anni sono stati introdotti per il trattamento delle gravi complicanze motorie del PD tecniche come DBS, infusione continua sottocutanea di apomorfina (CSAI) e infusione duodenale di levodopa (DLI)» ricordano gli autori, guidati da Beomseok Jeon, del Dipartimento di Neurologia del Collegio Nazionale Universitario Medico di Seoul (Corea del Sud).

«In studi clinici recenti è stato riportato che tutti e tre i trattamenti ausiliari sono efficaci su alcune popolazioni di pazienti» aggiungono. «Peraltro, non tutti i pazienti con PD sono idonei o hanno accesso a tali opzioni dispositivo-assistite. Ciò può essere dovuto a una serie di motivi, comprese controindicazioni per trattamenti invasivi, comorbilità medica o lo stato cognitivo e neuropsichiatrico».

La letteratura sull’approccio LCAS
Il trattamento LCAS per le complicanze motorie non è una nuova opzione terapeutica. Sono stati condotti serie di casi clinici e studi randomizzati cross-over utilizzando questa terapia negli anni ’90. «Lavori precedenti hanno suggerito che il trattamento con LCAS possa consentire un tempo più breve per raggiungere i livelli di picco plasmatico di levodopa dopo la somministrazione della dose rispetto alla forma in compresse standard» specificano i ricercatori.

Sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che il trattamento con LCAS possa ridurre le complicanze motoria, i dati di follow-up a lungo termine sono scarsi e non sono disponibili informazioni cliniche su motivi di sospensione, eventi avversi e cambiamenti nei sintomi non motori dopo un trattamento LCAS prolungato. Per affrontare questo problema, il team coordinato da Jeon riporta i risultati a lungo termine del trattamento LCAS, con particolare riferimento alle popolazioni di pazienti con maggiori probabilità di beneficiare di questa terapia e a quello che ci si può aspettare in termini di tollerabilità ed eventi avversi durante il trattamento.

Studio retrospettivo monocentrico
«Il nostro studio – condotto presso l’Ospedale Nazionale Universitario di Seoul – ha incluso una serie di 38 pazienti con PD (14 uomini e 24 donne) che sono stati sottoposti a trattamento LCAS tra il 2011 e il 2013 per alleviare complicanze motorie che non erano controllate in modo soddisfacente mediante un trattamento ottimale convenzionale anti-parkinsoniano» spiegano gli autori.

Tutti i pazienti sono stati ricoverati perché fossero istruiti circa la terapia e allo scopo di iniziare il trattamento LCAS per 2-5 giorni; sono stati poi seguiti ambulatorialmente. La durata media del follow-up è stata di 12,8 mesi. «I motivi principali per la sospensione del trattamento con LCAS sono stati tre» riportano Jeon e colleghi «ovvero il peggioramento dei sintomi del wearing-off (8 pazienti), la discinesia persistente (4 pazienti) e la scarsa adesione ai farmaci (4 pazienti)».

Quattordici pazienti (36,8%) hanno mantenuto il trattamento LCAS dopo 12 mesi e sono stati classificati come gruppo di ritenzione al trattamento. «La percentuale media di tempo ‘on’ senza discinesia è aumentato significativamente da 33,6 +/- 17,6% a 57,0 +/- 27,7% dopo l’inizio del trattamento LCAS (p = 0,016) nel gruppo di ritenzione-trattamento. Dodici pazienti (31,6%) ancora ricevevano il trattamento LCAS dopo 30 mesi» sottolineano gli autori.

Scarsa adesione solo a lungo termine
«In questo studio retrospettivo monocentrico, il tasso di ritenzione a 30 mesi in una popolazione di pazienti con PD avanzato si è attestato al 31,6%: un risultato in linea con quelli di un precedente studio di estensione, in cui il 39% dei pazienti aveva continuato il trattamento LCAS oltre 2 anni» commentano gli studiosi.
Il ritiro dal trattamento a causa della scarsa adesione del farmaco si è verificato in media di 19,8 +/- 23,8 settimane dopo l’inizio del LCAS, fanno notare.

Al contrario, gli insuccessi di trattamento dovuti al peggioramento della sopravvivenza si sono verificati 2,2 +/- 2,5 settimane dall’inizio della LCAS e la sospensione relativa alla discinesia persistente si è verificata 4,2 +/- 6,9 settimane dopo l’inizio del trattamento.

«Queste osservazioni indicano che la risposta terapeutica inefficace di LCAS sui sintomi motori è stata largamente determinata in un breve periodo, mentre la cattiva adesione al farmaco LCAS è più importante nella gestione a lungo termine» affermano Jeon e colleghi. I “minus” del trattamento LCAS comprendono una preparazione disagevole, un dosaggio frequente e il tempo necessario per i pazienti e gli assistenti di utilizzare correttamente la terapia. «Anche se abbiamo istruito i pazienti e le loro famiglie sulla terapia, la cattiva adesione è stata una delle cause principali del fallimento del trattamento LCAS a lungo termine» ribadiscono gli autori.

Il presente studio, sottolineano i ricercatori, include la più grande dimensione di campione di pazienti che abbiano ricevuto il trattamento LCAS con relativa durata di follow-up a lungo termine e questo è l’unico studio LCAS che ha esaminato sistematicamente i cambiamenti dei sintomi non motori utilizzando scale validate ed eventi avversi.

«Esistono un numero considerevole di pazienti con PD che soffrono di complicanze motorie disabilitanti che non sono idonei o non possono accedere a DBS, DLI o CSAI. Per queste popolazioni con PD avanzato si può considerare il trattamento non invasivo LCAS come opzione di trattamento attuabile nella gestione della malattia a lungo termine» concludono gli autori.

Bibliografia:
Yang H-J, Ehm G, Kim YE, et al. Liquid levodopa-carbidopa in advanced Parkinson’s disease with motor complications. J Neurol Sci, 2017 Mar 23. [Epub ahead of print]

from: http://www.pharmastar.it/news/neuro/parkinson-avanzato-levodopa-carbidopa-liquida-opzione-se-controindicati-dispositivi-invasivi–23842

Sclerosi multipla, Fda approva ocrelizumab, il primo per la forma primariamente progressiva

Con un ritardo di tre mesi sulla tabella di marcia, L’Fda ha approvato ocrelizumab per la terapia della sclerosi multipla. Sviluppato da Roche sarò messo in commercio con il marchio Ocrevus. L’approvazione Ema arriverà tra qualche mese.

Questo farmaco promette di incidere profondamente nel panorama di cura della sclerosi multipla. Non solo in due studi di Fase III condotti nelle forme recidivanti remittenti ocrelimuzab ha superato l’interferone ma è arrivato dove finora non era arrivato nessun altro farmaco: le forme primariamente progressive, con una riduzione del 47% della progressione di malattia.

I dati relativi ai tre studi principali – OPERA I e OPERA II per la sclerosi multipla recidivante e ORATORIO per la sclerosi multipla primariamente progressiva – sono stati pubblicati sulla versione online della rivista New England Journal of Medicine.

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato sperimentale, progettato per colpire in maniera selettiva le cellule B CD20+, un tipo specifico di cellule immunitarie considerate tra le principali responsabili del danno alla mielina (ovvero la guaina protettiva che ricopre le fibre nervose isolandole e fungendo loro da supporto) e all’assone (cellula nervosa), che si osserva nella sclerosi multipla e che determina disabilità. Sulla base di studi preclinici, ocrelizumab si lega alle proteine della superficie cellulare CD20+, espresse su alcune cellule B, ma non sulle cellule staminali o sulle plasmacellule, consentendo così di preservare importanti funzioni del sistema immunitario.

Nel 2022, secondo le stime di Evaluate Pharma, dovrebbe raggiungere un fatturato mondiale di 4,1 miliardi di dollari.

Si stima che la malattia colpisca circa tre milioni di persone al mondo, mezzo milione in Europa e 68.000 in Italia, per un totale di 1800 nuovi casi ogni anno; la regione più colpita è la Sardegna.
E’ una malattia della prima età adulta, che si manifesta perlopiù tra i 29 e i 33 anni, anche se in assoluto può comparire tra i 10 e i 59 anni, ed è diffusa a livello mondiale con frequenze d’incidenza variabili a seconda delle regioni considerate.

Dall’intestino al cervello, nuove prove del rapporto tra microbioma intestinale e Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) è accompagnata da disbiosi del microbioma intestinale. Nuovi risultati – pubblicati online su “Movement Disorders” – si aggiungono a evidenze di studi precedenti e rivelano un’alterata abbondanza di svariati ceppi batterici, dimostrando inoltre effetti indipendenti dei farmaci per il PD sul microbioma.

«Questi risultati forniscono nuovi collegamenti e ipotesi verificabili sulla fisiopatologia e il trattamento del PD» sottolineano gli autori della ricerca, coordinati da Haydeh Payami, del Dipartimento di Neurologia dell’Università dell’Alabama a Birmingham e del Centro per la Medicina Genomica dell’HudsonAlpha Institute for Biotechnology di Huntsville (Alabama).

«In effetti» riprendono «ci sono crescenti prove di una connessione tra l’intestino e il PD. La disbiosi del microbiota intestinale potrebbe dunque spiegare molteplici caratteristiche del PD».

Prove di una correlazione precedenti al coinvolgimento dei batteri enterici
A dire il vero, proseguono gli autori «prove che collegano il PD all’intestino precedono la nostra recente presa in considerazione del microbioma. Sintomi gastrointestinali (GI), come la stipsi, spesso precedono i segni motori del PD. Inoltre, corpi di Lewy e alfa-sinucleina, che sono le caratteristiche neuropatologiche del PD, possono apparire nell’intestino prima che appaiano nel cervello. Nel PD, ancora, è stata anche documentata un’infiammazione del colon».

Queste osservazioni – spiegano gli esperti – hanno portato all’ipotesi che il PD abbia inizio nell’intestino e si diffonda poi al cervello. «L’aumentata permeabilità intestinale in combinazione con la presenza di alfa-sinucleina nell’intestino nelle fasi iniziali della malattia suggerisce che un’eccessiva membrana permeabilità intestinale possa contribuire alla diffusione della malattia».

La diminuzione dell’incidenza di PD tra gli individui che hanno subito vagotomia si aggiunge alle prove che il PD potrebbe iniziare nell’intestino e diffondere al cervello attraverso il sistema nervoso enterico.

Qui si inserisce il fattore del microbioma intestinale, composto da oltre mille specie di batteri. «Il genoma complessivo dei microrganismi enterici è 100 volte maggiore dei geni del genoma umano» ricordano gli autori. «Un microbiota intestinale ben equilibrato è critico per il mantenimento della salute generale e alterazioni della sua composizione sono stati correlati a una gamma di disturbi di tipo infiammatorio, metabolico, neurologico e oncologico».

L’obiettivo di questo studio, dunque, era quello di determinare se il PD coinvolgesse una disbiosi del microbioma intestinale, distinguere gli effetti di fattori confondenti e identificare raggruppamenti di organismi biologici (taxa) candidati e pathways funzionali per guidare la ricerca.

Studio caso-controllo con 39 variabili come potenziali fattori confondenti
Sono stati studiati in totale 197 casi di PD e 130 controlli. La composizione microbica è stata determinata mediante sequenziamento genico di rRNA 16S di DNA estratto dalle feci. I metadati sono stati raccolti su 39 potenziali fattori confondenti, tra cui farmaci, dieta, sintomi gastrointestinali e fattori demografici. Le analisi statistiche sono state condotte tenendo conto dei potenziali fattori confondenti e correggendo per test multipli. Gli autori hanno testato le differenze in termini di composizione generale microbica, abbondanza dei ceppi e pathways funzionali.

Sono state rilevate firme microbiche indipendenti per PD (P = 4E-5), regione di residenza negli Stati Uniti dei partecipanti (P = 3E-3), età (p = 0,03), genere (p = 1E-3) e alimentazione in frutta/verdura (P = 0,01). Tra i pazienti, sono stati rilevate significative differenze in base al trattamento con inibitori delle catecol-O-metiltransferasi (P = 4E-4), anticolinergici (P = 5E-3) e, borderline, carbidopa/levodopa (P = 0,05).

«Abbiamo trovato abbondanze significativamente alterate di Bifidobacteriaceae, Christensenellaceae, [Tissierellaceae], Lachnospiraceae, Lactobacillaceae, Pasteurellaceae, e Verrucomicrobiaceae» specificano Payami e collaboratori. «Predittori funzionali hanno rivelato variazioni di numerose pathways, tra cui il metabolismo dei composti di origine vegetale e la degradazione degli xenobiotici».

«Questo studio» commentano Payami e collaboratori «ha fornito nuovi punti e specifiche ipotesi che possono essere verificati in modelli sperimentali e studi sull’uomo. I modelli sperimentali sono utili per discernere cause ed effetti. Gli studi sull’uomo per verificare come il microbioma cambi da un intestino sano a un PD in fase iniziale e quando la malattia progredisce, così come i farmaci per il PD alterino il microbioma e gli effetti collaterali che possono insorgere e, al contrario, come la composizione del microbioma (per esempio gli enterotipi) influiscano sul metabolismo e quindi sull’efficacia e la tollerabilità dei differenti trattamenti».

Bibliografia:
Hill-Burns EM, Debellis JW, Morton JT, et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signature of the Gut microbioma. Mov Disord, 2017 Feb 14. [Epub ahead of print]

Emicrania resistente al trattamento, più giorni al mese senza dolore con galcanezumab

Nei pazienti con emicrania resistente al trattamento che avevano anche altri disturbi del dolore, l’anticorpo monoclonale …

Ictus, trombolisi efficace fino a 9 ore dopo l’esordio nei pazienti con evidenza di penombra ischemica

Un gruppo internazionale di ricercatori ha scoperto dagli studi EXTEND ed EPITHET – i cui risultati cono stati pubblicati …

Cosa succede alle persone colpite da ictus o da altre malattie neurologiche durante questa nuova fase di emergenza Covid-19?

Una corsa contro il tempo per aumentare, ancora una volta, la disponibilità dei posti letto per le persone colpite da infezione …