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Grandi speranze per un vaccino anti-Alzheimer in fase 1 mirato alle proteine tau patologiche

AADvac1, un nuovo vaccino attivo contro le proteine tau patologiche – principale correlato del decadimento cognitivo nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) – ha mostrato un favorevole profilo di sicurezza e un’ottima immunogenicità nel primo studio condotto sull’uomo. I risultati sono stati pubblicati su “Lancet Neurology”.

Naturalmente, precisano gli autori, guidati da Petr Novak, della AXON Neuroscience SE di Bratislava (Slovacchia), «sono necessari ulteriori studi per corroborare la valutazione della sicurezza e stabilire la prova dell’efficacia clinica di AADvac1».

I farmaci approvati per il trattamento dell’AD hanno effetti sintomatici ma non fermano né rallentano la progressione della malattia. Lo sviluppo di farmaci modificanti la malattia è quindi di primaria importanza, premettono i ricercatori.

Razionale della ricerca: individuazione di un epitopo-chiave
«Nell’AD, la componente patologica neurofibrillare tau coesiste con la presenza patologica di beta-amiloide e un’estesa neuroinfiammazione» ricordano. In particolare «i risultati di diversi studi hanno dimostrato che la quantità di patologia tau nel cervello dei pazienti è fortemente correlata con la progressione dell’AD».

«Il pattern di localizzazione anatomica delle lesioni tau corrisponde ai domini della cognizione colpiti nel corso dell’AD e con la distribuzione e il grado di atrofia cerebrale» proseguono. «La patologia tau consiste in una serie di forme tau aberranti che derivano da modificazioni post-trascrizionali e formano una serie di aggregati».

Se da un lato tali modifiche danno luogo a una vasta varietà di molecole patologiche – sottolineano Novak e colleghi – dall’altro le modifiche conferiscono una nuova struttura di epitopi sulle forme aberranti tau che è distinta dalla proteina tau fisiologica: un’adatta immunoterapia tau-mirata potrebbe distinguere tale diversità di derivati patologici della proteina tau e separarla dalle molecole tau fisiologiche.

«In studi precedenti abbiamo riportato l’individuazione di un dominio strutturale sulla proteina tau patologica che lo distingue dalla sua controparte fisiologica ed che è pervasivo nella patologia neurofibrillare» scrivono gli autori. «L’epitopo si trova nella regione della proteina tau di legame ai microtubuli e tendente all’aggregazione».

Una terapia mirata a questo dominio con l’anticorpo monoclonale DC8E8 (in grado appunto di distinguere la proteina tua patologica da quella fisiologica) potrebbe contrastare l’aggregazione di tau in vitro e in vivo. «I determinanti tau identificati hanno fatto da guida per la progettazione di un immunogeno in grado di stimolare la generazione di anticorpi equivalenti a DC8E8 quando usato come vaccino attivo».

Sperimentazione “first-in-man” di sicurezza e immunogenicità
«Abbiamo sviluppato AADvac1, un vaccino peptidico attivo contro la proteina tau patologica – il primo del suo genere – per inibire la progressione della patologia neurofibrillare e rallentare o arrestare la progressione dell’AD» affermano gli autori. «In questo primo studio di fase 1 nell’uomo, ne abbiamo valutato la sicurezza e l’immunogenicità in pazienti con AD lieve-moderata».

Lo studio, della durata di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di AADvac1 con un’estensione in aperto di 12 settimane, è stato condotto su pazienti di età compresa tra 50 e 85 anni, con AD da lieve a moderata in quattro centri in Austria.

«Abbiamo randomizzato i pazienti tramite una sequenza generata dal computer in un rapporto complessivo 4:1 ratio a ricevere AADvac1 o placebo» spiegano gli autori. «I pazienti hanno ricevuto tre dosi sottocutanee di AADvac1 o placebo da kit di vaccini mascherati a intervalli mensili, e poi sono entrati nella fase in aperto, in cui tutti i pazienti sono stati assegnati al trattamento AADvac1 e hanno ricevuto altre tre dosi a intervalli mensili».

I pazienti, i fornitori di assistenza e tutti i soggetti coinvolti nel trial erano mascherati per l’assegnazione del trattamento. L’endpoint primario era costituito da eventi avversi emergenti dal trattamento per tutte le cause, con analisi separate per le reazioni al sito di iniezione e altri eventi avversi.

Sono stati inclusi nella valutazione di sicurezza tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di AADvac1. I pazienti che hanno avuto un titolo IgG positivo contro la componente peptidica tau di AADvac1 almeno una volta nel corso dello studio sono stati classificati come responder. Lo studio di follow-up è in corso.

I numeri dei principali risultati
Lo studio è stato condotto tra il giugno del 2013 e il marzo del 2015. Nella fase in doppio cieco 30 pazienti sono stati randomizzati al gruppo AADvac1 (n=24) o al gruppo placebo (n=6).

In totale, 30 pazienti hanno ricevuto AADvac1 e di questi 2 si sono ritirati a causa di seri eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni sono stati reazioni al sito di iniezione dopo la somministrazione (riportati in 16 [53%] pazienti vaccinati [92 singoli eventi]). Nessun caso di meningoencefalite o edema vasogenico si è verificato dopo la somministrazione, mentre un soggetto con microemorragie preesistenti è andato incontro a nuove microemorragie.

Dei 30 pazienti trattati con AADvac1, 29 hanno sviluppato una risposta immunitaria IgG. È stata raggiunta una media geometrica del titolo anticorpale IgG di 1: 31415. I valori basali dei linfociti CD3+ CD4+ erano correlati con i titoli anticorpali raggiunti.

Un precedente incoraggiante anche per le taupatie non-AD
«Abbiamo dimostrato che AADvac1 è in grado di indurre alti titoli anticorpali in quasi tutti i pazienti, pur mantenendo un profilo di sicurezza favorevole» osservano Novak e collaboratori. «Questi risultati forniscono un precedente incoraggiante per il settore emergente della immunoterapia tau-mirata dell’AD e delle taupatie non-AD».

Tutte le prove disponibili portano, in prospettiva, a rilevanti implicazioni, secondo gli autori. «Il vaccino AADvac1» concludono infatti «ha suscitato una risposta immunitaria sicura, potente e specifica contro determinanti strutturali presenti sulla proteina tau che sono essenziali per il suo funzionamento patologico, rendendo il vaccino un candidato promettente per un ulteriore sviluppo come immunoterapia per l’AD».

Novak P, Schmidt R, Kontsekova E, et al. Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol, 2017;16(2):123-34.

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